Toujours être prudent pour prescrire dans la "vraie" vie à partir des résultats d'un essai clinique contrôlé robuste (et a fortiori peu robuste).

Le commentaire de Andrew J Fox que vous trouverez ICI est une pépite. Il analyse les différences de résultats entre un essai contrôlé robuste positif et une étude observationnelle plutôt robuste (est-ce un oxymore ?) négative.

En bref : une étude contrôlée bien menée signifie qu'il faut se méfier d'une généralisation dans la vraie vie sans tenir compte des conditions de la vraie vie et des vraies prescriptions. 

Les faits.

1. L'étude contrôlée

L'essai contrôlé spironolactone vs placebo chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère a été publié en 1999 : Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) (ICI).

Un résumé : 

Les conclusions des auteurs : 

Conclusions

Blockade of aldosterone receptors by spironolactone, in addition to standard therapy, substantially reduces the risk of both morbidity and death among patients with severe heart failure. (N Engl J Med 1999:341:709-17.)

La spironolactone fait le job.

2. L'étude observationnelle

Quelques années après Juurlink et coll publient en 2004 un essai observationnel dans lequel ils analysent les liens entre les prescriptions de spironolactone et les dossiers d'hospitalisations de 1,3 million de patients adultes en Ontario entre 1994 et 2001 (LA).

Les résultats sont pour le moins surprenants (et terrifiants).

• La publication de l'essai RALES s'est accompagné d'une "explosion" des prescriptions de spironolactone
• Parmi les patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque les prescriptions de spironolactone sont passées de 34 pour 1000 patients en 1994 à 149 pour 1000 en 2001
• Les hospitalisations pour hyperkaliémie sont passées de 2,4 à 11 pour 1000 patients
• La mortalité associée est passée dans le même temps de 0,3 à 2 pour 1000 patients
• La publication de RALES n'a pas été associée à une diminution significative des taux de réadmission pour insuffisance cardiaque et des taux de décès
• Il s'est passé quelque chose.

Conclusions: The publication of RALES was associated with abrupt increases in the rate of prescriptions for spironolactone and in hyperkalemia-associated morbidity and mortality. Closer laboratory monitoring and more judicious use of spironolactone may reduce the occurrence of this complication.

Ouaouh !

3. Un peu de technique

Andrew J Fox souligne à juste titre la différence entre validité interne et validité externe d'un essai clinique. Nous en avions parlé sur ce blog : ICI.

La validité interne d'un essai clinique c'est analyser sa robustesse, s'assurer qu'il n'existe pas de biais, d'interférences, d'erreurs méthodologiques, et cetera, dans le cadre strict de l'essai. Voir ICI 

La validité externe d'un essai clinique interroge sur l'extension de ses résultats en dehors de son contexte expérimental.

Andrew J Fox soulève des points critiques bien connus chez les commentateurs des essais cliniques contrôlés et leurs rapports avec la vraie vie.

• La population des essais cliniques contrôlée est particulière : elle répond à des critères d'inclusion stricts ce qui signifie que les patients exclus sont peut-être ceux qui sont les plus nombreux dans le monde réel, ici, par exemple, l'âge moyen dans l'étude contrôlée était de 65 ans et l'âge moyen dans l'étude observationnelle était 75 ans
• La prescription de spironolactone dans la "vraie" vie a été étendue à des malades qui n'ont pas été étudiés dans l'essai contrôlé selon l'adage classique (et faux) : qui peut le plus peut le moins
• Ainsi les prescriptions ont été étendues au minimum à des malades tout-venants, c'est à dire les patients exclus de l'essai contrôlé, c'est à dire, les trop vieux, les trop polypathologiques, les trop polymédicamentés, les trop insuffisants rénaux, les trop hors protocoles, les trop non-observants, les trop non compliants, les pas assez sévères, les peu représentés comme les minorités, les femmes...
• La population des essais cliniques contrôlés est mieux suivie : les dosages de kaliémie ont été en l'occurence beaucoup plus fréquents et chez les malades les moins fragiles a priori

4. Les conseils d'Andrew J Fox

Andrew J Fox est hospitalier et donne quelques conseils (qui pourraient a fortiori être suivis en médecine générale, lieu de tous les dangers, de toutes les interactions, de tous les imprévus, de toutes les surprises, et j'en passe) : 

• Si vous jugez que le patient que vous avez devant vous n'aurait pas pu être inclus dans l'essai RALES, soyez prudent : c'est qu'il est trop âgé, trop fragile, trop polypathologique...  Pesez le rapport bénéfices/risques
• Si vous doutez que le patient que vous avez devant vous aurait pu être inclus dans l'essai RALES, soyez prudent... Interrogez-vous sur la nécessité de lui prescrire de la spironolactone
• Si vous pensez que le patient que vous avez devant vous aurait pu être inclus dans l'essai RALES, soyez attentif à suivre scrupuleusement les conditions de l'essai : initiation des doses, titration, suivi des procédures de contrôle (ici dosages de la kaliémie aux mêmes fréquences). Si ce n'est pas possible, soyez encore plus prudent
• Faites attention aux critères d'entrée dans l'essai
• Tenez compte du fait que si certains patients n'ont pas été inclus dans l'essai RALES c'est parce que les investigateurs pensaient qu'ils n'en tireraient pas profit : pourquoi prendre le risque de tester vous-même ?

Il est évident que ces conseils sont encore plus difficiles à observer en milieu extra-hospitalier et notamment en médecine générale. C'est pourquoi les prescripteurs doivent être prudents, méfiants et toujours s'interroger : fais-je de la médecine expérimentale, vais-je apporter quelque chose au patient, ai-je le droit de prendre des risques ?

5. Conclusions plus générales

• La règle voulait jusqu'à présent (sauf exceptions) que l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché pour une molécule dans une indication précise soit fondée sur au moins un essai clinique contrôlé robuste : vs placebo ou vs molécule de référence
• Cette règle est de plus en plus contournée avec des essais de non-infériorité, par exemple.
• Cette règle est de plus en plus combattue par les industriels qui prétendent désormais qu'il suffit de réaliser des essais robustes IRL (In Real Life), c'est à dire des essais observationnels, comparatifs ou non, rétrospectifs ou non, sur dossiers cliniques électroniques ou non (sans avoir vu les patients), cas-témoins et cetera pour obtenir une autorisation.
• Il est des cas où, malgré une étude contrôlée négative (pas forcément bien menée, d'ailleurs), certains prétendent que les études observationnelles positives suffisent (il arrive même, comme dans le cas du Beyfortus/nirsevimab (LA) le mélange de données négatives contrôlées avec des données positives non contrôlées entraîne, comme par hasard, des résultats positifs.
• Cet exemple rapporté par Andrew J Fox montre que la validité externe a de l'importance !
• Le dogme que les essais observationnels ne peuvent être menés dans une indication particulière que si une étude contrôlée robuste a déjà montré des résultats positifs est en train de s'effondrer
• Mais il est clair que les études observationnelles ont toujours des indications : recherche d'effets indésirables rares, analyse de sous-groupes de patients, et cetera.

  
  

"A voix nue" : enfances et adolescences maltraitées.

Crédit : Fondation pour la Recherche Médicale

L'émission/podcast "A voix nues" sur France-Culture (voir ICI), au-delà des critiques que je ne ferai pas aujourd'hui, est un formidable moyen d'entendre en cinq fois trente minutes une personne du monde des arts, de la littérature, du spectacle, de la médecine, de la recherche, de la gastronomie ou de la politique parler d'elles-mêmes, la première émission est souvent consacrée à l'enfance, à la famille...

Des personnes que l''on connaît ou que l'on croit connaître, des personnes que l'on a envie d'écouter ou qu'on n'aurait pas envie d'écouter, des personnes qui sont en écrasées par leur oeuvre ou dont l'oeuvre les écrase, des personnes qui se livrent ou ne se livrent pas, des personnes qui s'inventent peut-être une vie, des personnes qui racontent des banalités sur la peinture ("quelle est votre marque de pinceau ?"), sur la littérature ("les barbares qui écrivent avec un traitement de texte"), sur la sculpture ("le poids de votre burin"), le cinéma (" le numérique, ce fléau"), la photographie ("l'arrivée de l'argentique"), la médecine ("mes exploits en Afrique...")..

Ce qui perturbe beaucoup en entendant ces récits de vie privée et professionnelle, c'est combien — vous allez dire que c'est enfoncer des portes ouvertes — l'enfance et l'adolescence ont pu pour certaines et certains être un véritable calvaire ou une réelle souffrance laissant des cicatrices cashées et désormais visibles.

J'ai écouté en remontant le temps : Françoise Hardy, Félicité Herzog, Edouard Durand, Dominique Versini, Agnès Desarthe, Jean-François Corty, Marion Muller-Collard, Philippe Aghion, Valérie Zenatti, Dominique Moïsi, Lyonnel Trouillot, Hélène Darroze, Anwar Abu Eisheh, Pierre Richard, Valérie Lemercier, ..., Hiam Abbas, Eric Fottorino, Sandrine Bonnaire, Beata Umubyehi Mairesse, Anne Cheng...

Cette liste n'est pas exhaustive.  A chaque fois, il semble, il y a des exceptions, que l'enfance et l'adolescence sont des périodes "compliquées", voire atroces, très éloignées des clichés sur la beauté de l'enfance, sur les bons sentiments de l'enfance, sur la naïveté de l'enfance. 

Les catastrophes de l'enfance apparaissent là dans toute leur nudité dans les vies de ces personnes célèbres, qui sont racontées à la fois comme des souffrances mais aussi comme des motifs de vengeance contre ce qu'ils ou elles ont subi.

Cette partie émergée de l'iceberg cache sans doute l'essentiel :  imagine-t-on tout ce qui est enfoui, les récits cachés d'enfances et d'adolescences de personnes non-célèbres à qui personne ne tend le micro ? Soulignons quand même que sur France-Culture, l'émission/podcast de Sonia Kronlund "Les pieds sur terre" (voir LA) fait le boulot en recueillant les récits d'anonymes. Mais, et toutes celles et ceux qui ne diront jamais rien, soit pas pudeur, soit parce qu'on ne leur a jamais tendu de micro, ils sont invisibles, perdus dans leur coin,  malheureux à jamais.  

Éliminons parce que cela vient immédiatement à l'esprit les enfants abandonnés, placés, battus, violentés, déplacés d'orphelinats en famille d'accueils, ces jeunes femmes et ces jeunes hommes allant d'hôtels minables en hôtels de passe. Toutes ces histoires que personne n'entendra dans "À voix nue" mais peut-être dans "Les pieds sur terre"

Parlons surtout de ces familles bancales, de ces pères absents, de ces pères volages, de ces pères odieux, de ces pères frappeurs, de ces pères agresseurs, de ces pères violeurs, de ces oncles dans le même métal... De ces placements dans des internats où les enfants les plus fragiles pleurent, se font harceler, et parfois voient rarement leurs parents "qui travaillent".

Parlons de ces mères victimes sans argent, sans profession, de ces mères trompées, de ces mères trompeuses, de ces mères violentes, complices, résignées, de ces mères injustes (qui n'ont jamais pris une telle ou un tel dans ses bras), de ces enfants ayant affaire avec les amantes de leur père, les amants de leur mère,  ayant à subir les disputes, les cris, les objets divers qui volent dans l'air, la culpabilité...

Parlons aussi de ces frères ou soeurs dominants, méchants, violeurs, pervers. Demi-frères, demi-soeurs,  tontons et tatas, cousins et cousines.

Parlons encore et encore de ces enfants qui ont construit des vies qui les ont menées à être interrogées dans une émission sur France-Culture, c'est à dire qui sont devenus célèbres, sur des mensonges, des violences, des injustices, des drames, des crimes... jamais punis.

C'est effrayant.

Faisons attention à nos enfants et à ceux des autres : ils ne nous appartiennent pas.