CONFLITS D'INTERETS : LA FDA NE FAIT PAS SON BOULOT

Selon un rapport des contrôleurs du Department of Health and Human Services américain [The Food and Drug Administration's Oversight of Clinical Investigators' Financial Information. Department of Health and Human Services, Office of Inspector General. January 2009. Available at http://www.oig.hhs.gov/oei/reports/oei-05-07-00730.pdf.] la FDA ne fait pas son boulot qui est de s'assurer que les recommandations fédérales exigeant des promoteurs d'essais cliniques qu'ils rassemblent les informations financières concernant les investigateurs lors de la sortie des essais et qu'ils essaient de minimiser les possibilités que les intérêts financiers modifients les résultats soient respectées.

Près de 42 % des nouvelles demandes de commercialisation d'un produit approuvées par la FDA en 2007 ne comportaient pas d'informations sur de potentiels conflits d'intérêt concernant les investigateurs susceptibles d'entraîner des biais au cours du processus d'approbation. Bien plus : dans un cinquième des cas où ces informations étaient présentes, la FDA n'est pas intervenue.

La FDA n'a pas nié les faits rapportés.

Les faits importants de ce rapport sont les suivants :

• Seulement 1 % des investigateurs (206 sur 29691) a déclaré un intérêt financier.
• La FDA ne dispose pas de la liste complète des investigateurs cliniques et ne pratique pas des inspections sur sites pour confirmer que les informations financières soumises sont complètes, ce qui signifie qu'elle ne peut savoir si les promoteurs ont fourni des informations finacières sur tous les investigateurs.
• Pour 42 % des demandes approuvées par la FDA, les informations financières sont manquantes, pour 23 % des demandes le certificat de déclaration est manquant et dans 28 % des demandes les sponsors "due-diligence", c'est à dire "avec un devoir élémentaire de précaution" (ou : de bonne foi).
• La FDA ne documente pas les informations financières pour 31 % des demandes.
• Dans 20 % des demandes où apparaissent des conflits d'intérêt financiers ni la FDA ni les promoteurs ne font quelque chose.

Rassurant, non ?

GLAXOSMITHKLINE SAVAIT POUR LA ROSIGLITAZONE / AVANDIA !

Le Wall Street Journal qui, comme vous le savez, est un journal gauchiste, mais, comme vous le savez aussi, préfère probablement les intérêts américains à ceux d'un groupe britannique (GSK), révèle dans son numéro du 14 janvier dernier [Mundy A, Favole J. Glaxo's emails on Avandia reveal concern. Wall Street Journal, January 14, 2009. Available at www.wsj.com.] que la firme GSK disposait des mêmes informations que les chercheurs sur les risques cardiovasculaires de leur molécule rosiglitazone / avandia.

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Nous ne rappellerons pas ici qu'un des relecteurs du New England Journal of Medicine avait prévenu GSK de l'imminente publication de la méta-analyse de Steven Nissen [Nissen SE and Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 357: 100. ] qui montrait que la rosiglitazone augmentait significativement le nombre des infarctus du myocarde (+ 43 %) et augmentait le risque de décès cardiovasculaire de 64 % (limite de la significativité).

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Ce relecteur, Steven Haffner, avait permis à GSK de publier précipitamment des données qui ne montraient pas les mêmes effets délétères cardiovasculaires [Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes-an interim analysis. N Engl J Med 2007; 357: 28-38. ]. Par la suite on avait appris qu'Haffner avait reçu de l'argent de GSK (400 000 dollars en huit ans !) et GSK n'avait eu de cesse que les résultats de cet essai soient inclus dans la méta-analyse de Nissen...

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On sait donc maintenant que les chiffres de l'étude Nissen n'avaient pas surpris Moncef Saoui, directeur de recherche et développement chez GSK, mais que GSK reprochait à Nissen d'avoir tiré des conclusions trop hâtives.

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Mais le Wall Street Journal souligne que la FDA est également sous pression pour ce qui est de la conduite de l'affaire. En juin dernier la FDA avait décidé de laisser le produit sur le marché dans l'attente de l'analyse des nouvelles données tout en durcissant les avertissements, mais on sait maintenant qu'elle connaissait les données de Nissen un an avant leur publication !

LA GYNECO-OBSTETRIQUE : UNE DISCIPLINE SINISTREE ?

Les derniers chiffres concernant la (mauvaise) place de la France en Europe (sur le podium des mauvais avec la Lithuanie et les Pays-bas) pour le chiffre de la mortalité périnatale sont rapportés par l'enquête Europeristat (1) ; ils font réfléchir les Néerlandais (2) mais pas encore les Français même s'il existe un dossier de presse consultable en ligne dont les conclusions sont quand même très questionnables en termes de Santé Publique (3).

Les gynéco-obstétriciens français (GOF) auraient-ils la scoumoune ou souffriraient-ils d'un enseignement catastrophique ? La question est ouverte.



Rappelons quelques faits.


D'abord, le dossier presse de l'Inserm rapportant les résultats de l'étude Europeristat souligne combien la France est un pays sous-développé en matière d'épidémiologie (les GOF n'y sont pour rien) :
"La France est le seul pays d’Europe qui ne dispose pas de données systématiques pour
toutes les naissances ni sur l’âge gestationnel des nouveau-nés, ni sur leur poids."


On lit aussi ceci : "
La France a le taux de mortinatalité (naissances d’enfants sans vie) le plus élevé d’Europe
(9,1 pour 1000 naissances totales), ce qui s’explique en grande partie par une politique
active de dépistage des anomalies congénitales et la pratique d’interruptions médicales de
grossesse (IMG) relativement tardives."


Ainsi, comme toujours chez nous, quand ça va pas, c'est parce qu'on fait mieux que les autres.


Enfin, le dossier de presse, ajoute : "Sur les autres indicateurs de santé, la France est bien placée en Europe, mais ne se trouve jamais parmi les cinq pays ayant les meilleurs résultats" : mortalité néonatale (décès dans les 27 premiers jours après la naissance), prématurité (8ème sur 25), et ratio de mortalité maternelle.

D'autres éléments sont relevés : 5 % des femmes (européennes) qui viennent d'accoucher étaient traitées pour infertilité (la France se distinguant par une plus forte proportion de grossesses obtenues par inducteurs de l'ovulation utilisés seuls), 95 % des femmes françaises (à l'instar des italiennes et des Finlandaises) sont prises en charge dès le premier trimestre (même si l'on peut se demander si cette prise en charge, en raison des lois sociales, est plus administrative que médicale !), le taux de césarienne atteint 20 % en France, ce qui situe la France au treizième rang européen mais qui, comparé aux autres données, ne semble pas justifier une telle attitude. En France la proportion de naissances dans des maternités de 3000 accouchements ou plus est très faible (8 %) par rapport à ce qu’on observe par exemple en Ecosse (77 %), en République d’Irlande (60 %), en Finlande (46 %) et en Suède (46 %). Enfin, la proportion de femmes qui fument en France est de 22 % alors qu'elle varie entre 5 et 7 % dans les pays où les femmes fument le moins... Quant à l'allaitement, il n'est que de 62 % en France, ce qui est faible par rapport à certains pays.

Commentaires (docteurdu16) : ces faits posent un certain nombre de questions : la France est-elle vraiment le pays de la meilleure médecine du monde ? les accouchements aux champs sont-ils aussi écologiques que l'on veut bien le dire ? quid des statistiques sur les immigrées de première et de deuxième génération qui sont interdites en France mais consultables, avec profit, aux Pays-Bas ? Que faire ? Comment articuler la ville avec l'hôpital ? les obstétriciens ne trouvent-ils pas plus lucratifs de faire de la stérilité plutôt que de l'accouchement ?

Mais revenons à nos moutons : les gynéco-obstétriciens sont-ils en déshérence ?

Quelques casseroles :

1. L'affaire du distylbène : dès 1971 un gynécologue américain fait le lien entre distylbène et cancer du vagin à cellules claires. Cette année là le produit est interdit aux Etats-Unis. Les GOF, plus malins que leurs confrères américains, continuent d'en prescrire dans l'indication "Risque de grossesse prématurée" et le produit n'est interdit en France qu'en 1977. Dans cette affaire on retrouve les mêmes protagonistes que dans les affaires qui suivront : la firme UCB qui ment, qui cache, qui détruit ; les Autorités sanitaires incompétentes et sous influence, les GOF qui se taisent, n'entendent pas, ne voient pas et ce autant par ignorance que par arrogance académique et financière.
2. Le Traitement Hormonal Substitutif (THS) : toutes les études anglo-saxonnes montrent que le THS augmente le risque de cancer du sein. Mais aussi le risque de faux positifs à la mammographie qui, lui, n'augmente pas le nombre de cancers du sein mais le nombre d'interventions inutiles (biopsies, chirurgie...) et le stress des femmes mammographiées. Mais les GOF persistent en affirmant que ce ne sont pas les mêmes hormones, qu'elles ne sont pas administrées par les mêmes voies et que, donc, elles ne peuvent être assimilées aux vilaines hormones anglosaxonnes. Néanmoins les avocats des GOF leur disent d'arrêter. Mais des Français remplis de conflits d'intérêts continuent de publier pour dire tout ce que les femmes perdent à ne pas recevoir un THS en sous tendant des bonnes raisons éminemment féministes.
3. Le nombre d'IVG en France (environ 200 000). Bien entendu qu'il n'est pas possible d'attribuer aux seuls GOF la persistance du nombre élevé d'IVG en France. Les autres médecins, les pouvoirs publics, les instances de santé publique, la société dite civile, sont également en cause. Et ce chiffre élevé ne diminue pas beaucoup plus dans les autres pays. Cela dit il est quand même possible de souligner un certain nombre de faits : le manque d'information sexuelle (je n'ai pas dit éducation sexuelle) dans les écoles, dans les collèges, et dans les lycées ; la prescription plus récente de pilules non remboursées contenant du désogestrel dont aucune étude ne montre ni la supériorité ni l'innocuité par rapport au levonorgestrel remboursé ; le manque d'informations lors de la délivrance de la pilule contraceptive (et j'avoue : les médecins généralistes sont aussi coupables) de la possible utilisation de la pilule du lendemain et dans quelles conditions le faire... Cela dit, les conditions dans lesquelles se pratique l'IVG en France, de plus en plus de difficultés, accueil "moyen", paiement d'honoraires supplémentaires, devraient inciter les femmes à prendre plus de précautions : la mauvaise volonté des GOF n'y fait rien : les femmes veulent avorter.
4. Gardasil et les frottis du col vaginal. Cette histoire est complexe. Il semble que la majorité des GOF se soit engouffrée dans l'idéologie Gardasil sans se poser beaucoup de questions. Des non gynécologues ont pourtant écrit, ce qui aurait dû flatter l'ego de cette profession, que les frottis sont plus efficaces que le gardasil. Mais non ! Les GOF sont pour. Il est vrai qu'ils croyaient tellement peu à la valeur de leurs frottis que lorsqu'il a été décidé, sur la foi d'essais cliniques avérés qu'un frottis tous les deux ans suffisait, ils ont poussé des cris d'orfraie : les femmes françaises allaient ne plus être suivies !
5. Le dépistage du cancer du sein. Non contents de ne pas savoir que le dépistage systématique du cancer du sein par la pratique de la mammographie a un intérêt limité (et notamment pas de diminution de la mortalité globale) les GOF en font plus ! Et pratiquent le dépistage sauvage, dès 40 ans, dans leurs cabinets. Qui pourrait leur reprocher, pensent-ils en toute sincérité, de faire de la prévention, la BA reconnue de la médecine moderne qui-fait-gagner-de- l'argent-et-qui sauve-des-vies ?

Bon, à trop vouloir prouver...

Références -


(1) http://www.europeristat.com/


(2) Sheldon T. Perinatal mortality in Netherlands third worst in Europe. BMJ 2008;337:a3118 http://www.bmj.com/cgi/content/full/337/dec23_1/a3118


(3) Dossier de presse Inserm http://www.europeristat.com/bm.doc/france-highlights.pdf

Histoires de consultations : cinquième épisode

Vérité en deçà, vérité au delà

Je travaille le mercredi trente-et-un pour des raisons qui m'échappent. D'autres confrères sur zone (le Val Fourré) travaillent également mais certains sont partis en vacances sans prévenir personne et en laissant des messages pour le moins peu confraternels (mon nom est cité) sur leur répondeur.

Bon.
J'essaie d'assumer.
Il n'y a pas tant de monde que cela.

Mes patients, dans l'ensemble, sont hyper gentils : "Nous sommes désolés de vous déranger, nous ne savions pas si vous travailliez aujourd'hui, nous sommes contents de vous voir, pouvez-vous nous recevoir ?" C'est la tonalité sympathique que j'aime.
Un patient d'un autre cabinet : "Je suis malade (il a un rhume)... J'ai besoin d'un arrêt de travail... Daté de lundi (29) (?) et jusqu'à la fin de la semaine." Moi : "Ce n'est pas comme cela que je travaille. Pas d'arrêt de travail antidaté. Une semaine pour un rhume, ça me paraît beaucoup." Lui : "Mais vous êtes là pour soigner les gens, vous êtes le service public, j'ai besoin d'un justificatif pour mon employeur..." Je ne sais pas si je lui explique ou si je le mets à la porte. "Pour moi, vous n'êtes pas malade, vous me mettez devant le fait accompli. Je ne peux faire un faux administratif." Il n'est pas content et il reprend ses billes.
Une autre patiente d'un autre cabinet : "Docteur, il me faut une ordonnance..." Moi : "Ce matin, c'est sur rendez-vous, vous repasserez cet après-midi. - Mais c'est juste une ordonnance - Je ne vous connais pas. - Je ne suis pas là cet après-midi... - Je travaille ce matin sur rendez-vous..." Elle s'enfuit en claquant la porte et en criant : "Vous n'êtes pas un médecin, vous devez rendre service !..."
Nous sommes dans le même système de santé, le même paiement à l'acte et les patients sont différents. Peut-être que mes patients font pareil chez les confrères... Qui pensent la même chose que ce que je pense d'eux.

Histoires de consultations : quatrième épisode

Volonté des morts, volonté des vivants.

Monsieur M, cinquante-six ans ans, consulte après le décès de son père, quatre-vingt cinq ans. Il est triste, il vient renouveler son traitement habituel, il n'a pas envie de s'épancher et encore moins de médicaments. Mais il a un problème : sa mère refuse de faire incinérer son mari contrairement à des dernières volontés qu'il a toujours exprimées à qui voulait l'entendre. "Vous qui connaissez si bien maman, ne pourriez-vous pas faire quelque chose ? - Je ne comprends pas, répond le médecin en faisant l'imbécile. - Eh bien, c'est tout simple. Il faudrait que vous la persuadiez de faire incinérer papa. - Et pourquoi ? ... - Parce qu'il faut toujours obéir à la volonté des morts. Vous avez été le médecin traitant de mon père... "

La conversation est mal engagée.

"Pourquoi ne veut-elle pas ? - Elle dit qu'elle ne supporterait pas l'idée que le corps perde son apparence humaine... - C'est un point de vue. - Oui, mais ce n'était pas le point de vue de mon père... - OK, mais vous le lui avez rappelé et elle ne semble pas vouloir changer d'avis. - Elle dit qu'il est mort et que c'est elle qui reste. Elle a donc priorité. - Cela me paraît sensé. - Vous êtes d'accord avec elle ? - Non, je ne dirais pas cela : je dirais que son raisonnement se tient. - Je ne peux donc pas compter sur vous ? - Pour lui parler ? Certes. Pour le reste, je ne peux m'engager. - Je ne pensais pas cela de vous... Je suis déçu."

Silence dans le cabinet.

"Je ne sais pas si votre maman a tort ou a raison. Je peux seulement dire que c'est elle qui vit et que c'est elle qui ressent ce qu'elle peut supporter ou non. Il lui semble qu'il lui sera plus facile de vivre sans que son mari ne soit réduit en cendres. Elle a besoin d'avoir une représentation humaine de son cadavre. Pourquoi l'en blâmer ? Maintenant, il est vrai que l'on peut être choqué par le fait qu'elle ne fasse pas ce que son mari avait décidé pour lui-même mais la vie et l'histoire sont remplies de tels cas. Tel grand homme avait souhaité être enterré aux côtés de sa femme et voilà que l'Etat, plusieurs années après, décide que l'intérêt supérieur de la Nation veut que ses restes soient transférés au Panthéon. N'est-ce pas aussi aller à l'encontre de l'amour d'un homme pour sa femme au nom d'une prétendue gloire éternelle ? Qui proteste en ce cas ? Personne en général, sauf le syndicat d'initiatives de la commune d'où le corps va être déplacé. Qu'est-ce que vous en pensez ?"

Le fils de la femme qui trahit son mari après la mort n'a pas envie de comprendre ou de raisonner.

Le médecin aurait pu lui parler de Montaigne et de Saint-Augustin mais il a oublié les références et s'en tient là. L'histoire montre qu'il ne s'est fâché avec personne, que le fils a continué de venir le voir et que la mère n'a été au courant de rien.

Les choses ont été plus complexes : le fils a écouté le médecin et a soutenu sa mère devant les frères et soeurs mais le médecin n'en a rien su car l'homme n'en a pas parlé.

Montaigne, in Les Essais (I,3), citant Saint Augustin (Cité de Dieu, I,12) : "Le service des funérailles, le choix de la sépulture, la pompe des obsèques sont plus une consolation pour les vivants qu'un secours pour les morts."

ARGUMENTAIRE POUR CRITIQUER LES ESSAIS CLINIQUES RANDOMISES

Pour ceux qui pensent que l'expertise externe de l'EBM n'est pas adaptée à la pratique médicale courante (i.e. la "vraie" médecine des "vrais" gens), voici quelques arguments à assener dans les dîners en ville entre collègues (sponsorisés ou non par l'industrie pharmaceutique) ou dans les FMC (sponsorisées ou non).

Les études cliniques randomisées (i.e. en double aveugle versus placebo ou en double aveugle versus molécule de référence) :

1. sont le plus souvent sponsorisées par l'industrie.
2. éliminent les patients atypiques (trop vieux, trop malades, avec trop de pathologies associées, avec trop de coprescriptions)
3. ont un protocole trop favorable à la molécule qui doit montrer sa supériorité
4. ont des critères d'efficacité peu convaincants (critères de substitution, critères intermédiaires, critères composites) ou visent plusieurs cibles à la fois (critères primaires et secondaires)
5. ne prennent pas en compte dans leur protocole le nombre nécessaire de patients pour établir les effets indésirables rares
6. sont de durée limitée
7. ne sont pas supervisés par les vrais moniteurs
8. ne sont pas analysés par des statisticiens indépendants
9. sont écrits par des "nègres" le plus souvent salariés de la firme promoteure de l'essai
10. ne sont pas adaptés à la médecine praticienne

Il est donc nécessaire, à la lecture d'un essai clinique (la majorité des médecins généralistes ne lisent pas les essais cliniques pour des raisons multiples qui sont : ne sont pas abonnés aux revues publiant des essais, ne lisent pas l'anglais médical, ne connaissent pas la littérature, sont ignorants des statistiques médicales, la faculté ne les a pas formés à cela, et cetera...), je reprends : à la lecture d'un commentaire d'essai clinique lu dans la grande presse (Le Figaro, Le Monde, Libération, Ouest France), dans la presse grand public médicale sponsorisée (le Quotidien du Médecin, Le généraliste, Impact médecin, ...) ou dans la presse internet sponsorisée (Egora, Esculape, Univadis, Doctissimo, ...), ou dans les revues plus "sérieuses" ( La Revue Prescrire, Médecine, ...) ou sur le site des Agences (HAS, INVS) de ne retenir que ce qui caresse dans le sens du poil, d'ignorer ce qui bouscule la pratique quotidienne ou de retenir les "avancées" et de n'en faire qu'à sa tête selon le bon principe du Chacun pour Soi (mes patients ne sont pas pareils, la vraie vie, ma clientèle, la concurrence, ...).

Mais la vraie vie, c'est aussi, à la lecture de Recommandations qui sont, en théorie, alimentées par les essais cliniques randomisés (et l'excès de recommandations nuit à la santé et au pouvoir décisionnel puisque tout est dans tout et réciproquement, et il faut aussi se méfier des sources des recommandations, ce qui facilite a priori le travail critique), de ne pas se les appliquer à soi-même, de penser que les experts sont des cons, des universitaires, des spécialistes d'organes, des secteurs 2), c'est les adapter à sa pratique personnelle selon le modus operandi suivant : c'est moi qui ai raison.

Mais c'est ici le moindre mal : car peu de gens lisent les Recommandations. Trop chiant, trop long, trop compliqué, trop éloigné de mon cabinet et de ses contraintes. Le mieux : ne pas lire les recommandations et les critiquer. C'est top ! Vous pouvez, pour ce faire, reprendre les dix points précédents.

Laissons l'EBM aux universitaires qui ne voient pas de "vrais" malades et les malades seront mieux gardés.