lundi 20 juin 2011

Actos : le rapport de la CNAMTS à l'origine de la suspension est d'une douteuse qualité !


J'avais prévu, à la suite de la suspension de commercialisation de la pioglitazone (Actos et Competact) par l'AFSSAPS - ICI- (que j'avais trouvée justifiée a priori), de me moquer de la FDA (que j'avais beaucoup louée sur ce blog pour ses alertes ICI pour la simvastatine / ZOCCOR et LA pour la finasteride / PROSCAR) qui avertissait à propos de la pioglitazone mais qui ne suspendait pas : voir le communiqué de la FDA ICI.
J'ai eu raison de ne pas me moquer.
Car voilà qu'un collègue me transmet le fameux rapport de la CNAMTS sur la pioglitazone, rapport que tout le monde a vanté comme exemplaire (et le collègue me l'a transmis pour implicitement en louer les mérites).
Je vous invite à le lire ICI et à revenir sur le blog pour lire mes commentaires. A moins que vous ne vouliez me faire confiance (ce qui est pour le moins aventureux).
Je veux préciser également, mais il semble qu'il s'agit d'une précaution superfétatoire, que je n'ai aucun lien et encore moins de conflit d'intérêt avec la maison Takeda. Mon penchant pour Tanizaki, auteur japonais parfois génial, ne pouvant, à mon avis, être l'esquisse de l'esquisse d'une preuve que j'ai des liens avec l'Empire du Soleil Levant qui ne soient autres que littéraires.
J'imagine maintenant que vous avez lu le rapport de 41 pages (et je suis désolé, il n'est pas signé).

Préliminaires : les essais antérieurs et notamment les essais développés aux US indiquent qu'il est probable que les cancers de vessie induits par la pioglitazone le sont après environ deux ans d'exposition. Par ailleurs, il est admis que la pioglitazone est un promoteur du cancer dont les premières cellules cancéreuses apparues sont liées essentiellement au tabac et à des substances cancérigènes contenus dans certaines peintures (dont on me dit qu'elles sont retirées du marché).

Le rapport. Je vais prendre 4 exemples montrant la qualité du rapport de la CNAM, son sérieux et sa véracité scientifique.
  1. Comment sont attestés les cancers de vessie incidents (page 11 du rapport) : Les cas incidents de cancer de la vessie ont été identifiés par les hospitalisations rapportées dans le PMSI avec un diagnostic principal ou relié de cancer de la vessie et dans le même séjour un acte chirurgical traceur lourd et/ou une instillation vésicale d'agent pharmacologique par cathétérisme urétral et/ou une chimiothérapie et/ou une radiothérapie (tableau I)
  2. Comment sont attestés les patients ayant reçu de la pioglitazone (page 18 du rapport) : L’exposition à la pioglitazone est décrite comme suit : au moins deux délivrances au cours d’une période de 6 mois entre 2006 et 2009. L’exposition a été codée comme une variable unidirectionnelle dépendante du temps : un patient est considéré comme exposé à partir du 4ème mois calendaire après la première délivrance et jusqu’à la fin du suivi.
  3. Comment sont attestés les patients fumeurs (page 19 du rapport) et là, on touche au sublime : Par ailleurs, l’exposition au tabac n’étant pas directement mesurable dans les bases de données, la comparabilité des groupes pour ce facteur a été mesurée : 1. par la comparaison des taux d’incidence dans les deux groupes exposés et non- exposés de l’incidence du cancer du poumon et des cancers ORL qui constituent des marqueurs de l’imprégnation tabagique de chaque groupe
    2. par un indicateur prenant en compte la consommation de médicaments de la bronchopathie chronique obstructive en 2006 et/ou une hospitalisation avec un codage de tabagisme. Pour la consommation médicamenteuse on retenait au moins trois dates de délivrance différentes en 2006 de Combivent® ou de Spiriva® dont les indications sont traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Pour les hospitalisations les codes CIM10 spécifiques enregistrés dans le PMSI entre 2006 étaient pris en compte (tableau IV).
  4. Sans oublier le facteur confondant suivant, la situation sociale (sic) (page 19 du rapport) : De plus la situation sociale est un déterminant de cancer, le taux de couverture à la couverture malade universelle complémentaire (CMUc) chez les personnes de moins de 60 ans a été comparé entre les groupes. D’ailleurs les ALD liées à la consommation tabagique sont plus fréquences chez les personnes titulaire de la CMUc [21].
Ainsi, selon le bon vieux principe que la multiplication des à peu près corrige l'erreur globale, le rapport conclut avec force (mais peut-être pas avec la robustesse souhaitée) : L’analyse de cette cohorte de 1,5 million de patients diabétiques suivis en France entre 2006 et 2009 conforte l’hypothèse de l’existence d’une association statistiquement significative entre l’exposition à la pioglitazone et l’incidence du cancer de la vessie. et passez muscade. Grâce à cet attrape nigaud rigolo, l'AFSSAPS est la première agence qui suspend la pioglitazone (bientôt suivie par l'agence allemande) et la base de données de la CNAM devient une référence universelle.

On l'aura compris, cette étude souffre de défauts majeurs : pas d'anatomopathologie pour les cancers de vessie ; peu d'éléments concernant l'exposition véritable des patients à 24 mois de pioglitazone (aucun élément sur l'observance et a fortiori sur les dosages sanguins) ; l'exposition au tabagisme est "mesuré" de la façon la plus farfelue qui soit sans éléments rétrospectifs (nombre de paquets/ années), utilisation de critères de gravité sans commune mesure avec la banalité du tabagisme (nombre de cancers du poumon et ORL), corrélation avec la prise de médicaments utilisés dans la BPCO (Combivent et Spiriva) dont on connaît la surutilisation en dehors de l'AMM et des pathologies liées possiblement au tabac.

Mais le rapport a réponse à tout (il faut lire la discussion pour s'en convaincre).

Je comprends un peu mieux que la FDA ait été plus prudente.

Je voudrais terminer en disant ceci : je n'ai jamais initié de traitement par actos ou competact.

Je me moque comme d'une guigne de la suspension de la pioglitazone par l'AFSSAPS.

Je suis atterré par le niveau scientifique de l'Agence qui ne pourrait pas faire de publication dans une revue ayant un Comité de Lecture indépendant.

(Photographie : la CNAMTS a tordu les cuillers de pioglitazone grâce à la technique d'Uri Geller)

Addendum du 31 mars 2016 : Une étude canadienne de cohorte confirme que la pioglitazone entraîne un sur risque de cancer de vessie (et non avec la rosiglitazone). ICI L'étude CPAM n'est pas citée mais ils avaient raison avant tout le monde.... Hum...

Erratum du 13 mai 2016 : L'étude canadienne cite l'étude de la CPAM comme le dit un commentateur de ce jour : "En réponse à l'addendum du 31 mars 2016: ben si l'étude CNAM est citée, référence 5


Neumann A, Weill A, Ricordeau P, Fagot JP, Alla F, Allemand H. Pioglitazone and risk of bladder cancer among diabetic patients in France: a population-based cohort study. Diabetologia2012;55:1953-62. doi:10.1007/s00125-012-2538-9 pmid:22460763.

Elle a d'ailleurs été publiée dans un journal avec IP correct, Diabetologia, la deuxième revue avec le plus fort IP en diabétologie.

A bon entendeur.
" Petit commentaire associé : l'IP "correct" de Diabetologia est un avis d'expert.

PS du 26 décembre 2016 : un essai rétrospectif infirme l'essai de la CNAMTS : ICI
Mais c'est un essai labo !

9 commentaires:

docpp a dit…

les glitazones ont un rapport bénéfice risque nettement dévaforable avec une liste d'effets indésirables qui s'allongent ( fractures, oedèmes , insuffisance cardiaque, prise de poids....) et l'absence de bénéfice démontrés sur des critères cliniques pertinents

cette pseudo étude n'est qu'un prétexte pour suspendre l'AMM de l'Actos

Dans un meme élan ils pourraient retirer l'AMM aux nouveaux antidiabétiques (gliptines) qui eux peuvent provoquer des cancers du pancréas
http://www.minerva-ebm.be/fr/article.asp?id=2056

Anonyme a dit…

C'est la fête de la CPAM. Docteurdu16 et Atoute: feu d'artifice !
Respect.
NP

Docteurdu16 a dit…

@ docpp
Je suis d'accord : la pioglitazone n'appore rien. J'ai oublié de l'assener dans mon commentaire.
Là où je ne suis pas d'accord : pourquoi trouver un prétexte à partir d'une étude ni faite ni à faire (ou plutôt si : à faire mais dans de meilleures conditions méthodologiques) alors qu'il suffisait de bien travailler ?
Big Pharma va se régaler pour critiquer l'essai !

Anonyme a dit…

Non, je ne vous fais pas confiance (quand il s'agit de se faire une opinion il ne faut faire confiance à personne) mais, malgré tout, n'ayant ni le temps ni le courage de lire tout le rapport, j'accepte les commentaires et je trouve l'analyse critique épatante.
On voit que c'est un vrai rapport d'administration, qui manque sérieusement de méthode et de rigueur mais aussi d'enquête sur le terrain.Les instigateurs de ce rapport ne sont pas parvenus à déjouer les nombreux pièges de l'étude rétrospective sur dossier.

En revanche, le document présenté par DD à propos de Sophia est une vraie production de société spécialisée en communication, aussi bien dans la présentation que dans le champ sémantique et la phraséologie. Cela n'essaye même pas d'avoir l'air d'un rapport scientifique. Le même genre de rapports que doit produire François Pesty dans le cadre de son PPP (partenariat public privé)pour le projet de visite académique des médecins, projet budgété, avec l'argent du contribuable, à hauteur de 90 millions d'euros.
Cela donne du papier toilette de luxe.
CMT

pr mangemanche a dit…

La suspension d' AMM de cette glitazone semble une bonne chose. Le prétexte de cette étude mal étayée scientifiquement permet peut-être uniquement une porte de sortie "digne" à ceux qui avaient accordé l'AMM auparavant.
En effet, les autres arguments défavorables de la balance bénéfice-risque ( oedèmes, insuffisance cardiaque, prise de poids pour un gain de 0.5 point d'Hba1C sans bénéfice clinique) n'étaient-ils pas déjà connus au moment de la décision initiale d'AMM ? La suspendre sans nouveau critère décisionnel aurait probablement été vécu comme une insupportable manière d'avouer son erreur antérieure?
C'est peut-être pour cette raison que malgré une position très argumentée de la Commission de Pharmacovigilance, la Commission d' AMM a décidé de reporter sa décision et d'attendre les résultats de cette grande étude française....
On confine au dogme de l'infaillibilité...

docpp a dit…

Pour la pioglitazone j'avais oublié de citer l'étude Pro active qui est ECR avec des critères d'évaluation de morbimortalité mais elle est tellement bidouillée avec modification des critères d'évaluations a posteriori que c'en est caricatural ( ce qui n'a pas choqué le Lancet qui l'a publié contrairement au BMJ)
http://www.grouperechercheactionsante.com/proactive.htm
D'accord avec Doc du 16 il n'y avait pas besoin de sortir une étude cas témoin bidon qui décrédibilise ses auteurs et qui offre effectivement une défense facile au labo pour suspendre l'AMM de ce médicament inutlie et dangereux

ha-vinh a dit…

Je ne travaille pas à la CNAMTS mais au RSI, je voudrai corriger votre phrase "Je suis atterré par le niveau scientifique de l'Agence qui ne pourrait pas faire de publication dans une revue ayant un Comité de Lecture indépendant." Je pense que en écrivant agence vous vouliez dire Caisse. Mais voici ma correction: la CNAMTS a publié dans une revue à comité de lecture indépendant sur le médiator, en utilisant de la même manière ses bases de remboursement, voici le lien:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=benfluorex%20cnamts
Les études à partir des bases de données de remboursement sont effectuées depuis de très nombreuses années outre atlantique, leurs biais sont bien connus mais elles comlètent les études cliniques par leur caractère communautaire. J'espère avoir contribué au débat sur l'évaluation. PS j'ai inserré ce commentaire dans le post suivant, excusez moi.

Docteurdu16 a dit…

@ Ha-Vinh
Non, non, c'est bien ce que je voulais dire : l'Agence utilisant des données de la CNAMTS aurait du mal à publier dans une "grande" revue bien que l'expérience nous ait montré que les articles émanant des agences gouvernementales rendent les critiques plus douces... Je connais les bases américaines qui existent depuis des années, je connais la basse anglaise (NICE) qui a été mise au point à partir de l'expérience américaine mais au bout de plusieurs années d'effort... Pour ce qui est de la CNAM, tout a été opérationnel immédiatement, par un tour de passe passe à la française. Convenez que la façon de collecter les données est un peu... farfelue et que les critères de sélection sont un peu... curieux. Quant au lien ncbi, ce n'est pas une grosse référence... Les publications de l'inVS sont, par ailleurs, du même tonneau.
Mais j'espère que le niveau va monter pour la crédibilité des agences françaises : au lieu de recruter des gens qui ont déjà publié dans de bonnes revues elles embauchent des gens qui ne pourront publier dans ces grandes revues que parce qu'ils sont membres de l'agence... Vous pourrez me citer des exceptions, certes... mais, dans l'ensemble, c'est comme cela.
Bien à vous et merci pour vos précisions : il faut dire les choses.

Anonyme a dit…

En réponse à l'addendum du 31 mars 2016: ben si l'étude CNAM est citée, référence 5
Neumann A, Weill A, Ricordeau P, Fagot JP, Alla F, Allemand H. Pioglitazone and risk of bladder cancer among diabetic patients in France: a population-based cohort study. Diabetologia2012;55:1953-62. doi:10.1007/s00125-012-2538-9 pmid:22460763.

Elle a d'ailleurs été publiée dans un journal avec IP correct, Diabetologia, la deuxième revue avec le plus fort IP en diabétologie.

A bon entendeur.