jeudi 24 août 2017

L'affaire Levothyrox.


A la demande de l'ANSM (voir ICI) les laboratoires Merck ont changé la formule du médicament Levothyrox.

Voici les justifications de l'ANSM :
"Afin de garantir une stabilité plus importante de la teneur en substance active (lévothyroxine) tout le long de la durée de conservation du médicament, le laboratoire Merck a réalisé, à la demande de l’ANSM, une modification de la formule de Levothyrox. La substance active reste identique. Cette nouvelle formule sera mise à disposition dans les pharmacies à compter de la fin du mois de mars 2017.Ces modifications ne changent ni l’efficacité ni le profil de tolérance du médicament. Toutefois, par mesure de précaution face à toute modification, et bien que la bioéquivalence entre l’ancienne et la nouvelle formule ait été démontrée, l’ANSM préconise, pour certains patients, de réaliser un dosage de TSH quelques semaines après le début de la prise de la nouvelle formule.Par ailleurs, les couleurs des boîtes et des blisters vont être modifiées: une attention particulière des professionnels de santé et des patients devra être portée lors de la phase de transition pour éviter les erreurs.
"
Il est donc prouvé que des excipients sans effets notoires peuvent entraîner des problèmes de bio-équivalence, dans ce cas il existerait une baisse de la teneur en levothyroxine entre le moment où le médicament est commercialisé et la date de péremption.
C'est quand même une drôle de nouvelle !
La rhétorique généricante en prend un coup mais il s'agit, précisent les autorités, d'un domaine où la marge thérapeutique est étroite. Hum.
Mais surtout : la rhétorique généricante a comme leitmotiv que les excipients à effets non notoires, voire notoires, ne produisent rien et sont des lubies des patients... 
Le problème ne date pas d'aujourd'hui puisque des sociétés savantes nord-américaines avaient signalé le problème dès 2003 lors de la générication du Levothyrox outre-Atlantique (il est vrai qu'il faut toujours se méfier des sociétés savantes qui s'opposent aux génériques car elles sont souvent animées des meilleures intententions du monde, je veux dire l'argent de Big Pharma qui veut dissuader les prescripteurs d'utiliser des génériques). Je n'y avais pas attaché une importance particulière à l'époque et pour deux raisons : la première venait de ce que je croyais encore, certes avec des réticences (boîtage, aspect, goût des génériques par rapport au princeps), à la pertinence économique du concept (néo libéral, entre parenthèses, je croyais qu'il était de gôche) et la deuxième parce que je n'avais pas encore pris conscience du désatre que cette générication pouvait produire en termes de consumérisme, de banalisation du médicament, d'arrogance médicale, de mépris du patient/consommateur et de je-m'en-foutisme. 


Pour le reste, le communiqué de l'ANSM est un tissu d'affirmations toutes aussi peu fondées les unes que les autres et que les faits démentent abondamment aujourd'hui puisque les utilisateur.e.s (désolé pour cette épicènie dévastatrice) se plaignent d'effets indésirables et que les autorités conseillent de nouveaux dosages de TSH. Je rappelle simplement une phrase : "Ces modifications ne changent ni l'efficacité, ni le profil de tolérance du médicament" Qu'est-ce que l'ANSM en sait ? Il s'agit d'un discours qui amplifie la possibilité d'effets indésirables puisque comme il ne doit pas y en avoir et qu'il y en a, tout est possible : hystérie collective, complotisme, moqueries à propos des patient.e.s, culpabilisation, arrogance des prescripteur.e.s (ceux qui savent), et cetera.

Quant à ceux qui pensent (il y a quand même des inconscients) que la pharmacovigilance viendra à bout de ce problème, je rappelle que la pharmacovigilance passe à côté de tout et de l'important et ce, d'autant plus désormais, que l'agence européenne (la fameuse directive européenne) a délégué la pharmacovigilance aux industriels.

Je lis un article dans le journal Le Figaro (LA), dont un éminent expert écrit : "Excellente interview d'une patiente-experte dont le point de vue est crédibilisé par son absence de lien $$ avec le fabricant !" et dont la patiente-experte dit que c'est le seul article, je cite, "valable" sur la question (sans doute que l'absence de lien avec le fabricant ne va pas jusqu'à l'absence de lien non financier avec le journal). Il est vrai que l'on y apprend des choses surprenantes. Je vous laisse lire, cela vaut son pesant de cacahuètes.

JP Rivière fait un résumé exact et neutre de ce qui s'est passé (sans parler des génériques) : ICI.
Le pharmacien, dont on connaît les liens d'intérêts avec big pharma, écrit un truc sans intérêt mais parle de l'information des patients et en remet une couche sur l'incompétence des médecins : LA.


Il est possible de poser ces questions.
  1. Fallait-il vraiment changer la formule ? 
  2. Etait-ce une demande des patient.e.s ?
  3. Etait-il judicieux de changer la formule d'un médicament qui serait prescrit, selon l'Agence, à 3 millions de personnes en France, sans informer au préalable de façon utile, appropriée, et convaincante, les prescripteurs et les utilisateurs ?
  4. Etait-il impossible de prévoir que des effets indésirables, fussent-ils mineurs, puissent apparaître avec 3 millions de patients et dans une pathologie où non seulement la marge thérapeutique est étroite mais où (cf.point 9.) les variations intraindividuelles sont très fortes avec le même médicament dans le même boîtage ? Imaginons qu'une diarrhée apparaisse chez 1 % des patients, cela signifie donc 30 000 patients se plaignant de diarrhée... Où l'Agence avait-elle la tête ? Existe-t-il des services de pharmacovigilance suffisamment armés pour traiter un tel afflux de données ? 
  5. Existait-il des données solides sur les effets indésirables rapportés avec l'ancienne formule ?
  6. Existait-il des publications sur les effets secondaires du mannitol et de l'acide citrique à doses non significatives ?
  7. Est-ce raisonnable d'attribuer des effets indésirables à un éventuel mécanisme d'action (je parle pour la patiente experte...) ?
  8. Est-il sensé d'affirmer (je parle pour une des associations de patients) que le médicament Levothyrox est devenu "dangereux" ? La pétition pour le retour à l'ancienne formule est un modèle de désinformation (voir LA) qui pourrait faire croire que les rédacteurs de l'ANSM et ceux de la pétition proviennent du même moule idéologique.
  9. Faut-il remettre en cause l'idée consensuelle (ou presque) selon laquelle les génériques ne peuvent entraîner d'effets indésirables significatifs ? Car, dans le cas de Levothyrox, la nouvelle formule est stricto sensu un princeps générique du princeps.
  10. Pourquoi, à cette occasion, ne pas avoir rappelé que la prise, l'horaire de prise, la possible interférence avec le bol alimentaire, sont des facteurs déterminants pour l'absorption et donc la bio-disponibilité de la molécule ? Et que ces modifications de prises et de bol alimentaire peuvent entraîner des variations de TSH tout en continuant de prendre le même médicament du même lot ? Les endocrinologues le savent. Les médecins généralistes le savent également.
  11. Pourquoi ne pas informer sur le fait que les indications cliniques de prescriptions rendent compte de situations extrêmement différentes ? Une substitution post thyroïdectomie chirugicale pour cancer (le sur diagnostic, le surtraitement, voir LA) n'est pas de même nature que la prescription de levothyrox au cours de l'équilibration d'un Basedow ou lors d'une dysthyroïdie liée à l'amiodarone...
  12. Quid des génériques de Levothyrox dont on sait qu'ils posent des problèmes de biodisponibilité depuis la générication aux Etats-unis d'Amérique en 2003 (cf. supra) ? On rappelle que le générique Teva a été en France retiré du marché pour des problèmes de stabilité.
  13. Pourquoi, à cette occasion, ne pas s'interroger sur le sur diagnostic et sur le sur traitement par Levothyrox ? 
  14. Pourquoi parler du rôle délétère des medias alors que les medias ne sont là qu'en bout de processus et qu'il est normal qu'ils n'en sachant pas plus que les experts de l'ANSM ?

Les experts de l'Agence auraient dû se rappeler, mais lisent-ils autre chose que la littérature qui leur brosse le poil dans le bon sens ?, qu'il y avait eu un précédent que j'ai décrit abondamment en 2010 sur ce blog : LA. Un certain nombre des faits qui sont décrits aujourd'hui était déjà expliqué (pardon pour cette auto-citation). Le texte du billet de 2010, non modifié, est en italique.

Les faits et leurs commentaires dans le BMJ.

  1. Jusqu'à 2007 les 70000 Néo-Zélandais qui avaient besoin d'un traitement hormono-substitutif par la thyroxine se voyaient prescrire de l'Eltroxin commercialisé par les laboratoires GlaxoSmithKline (GSK) et cela faisait trente ans que cela durait. GSK décide en 2007 de transférer l'usine de fabrication d'Eltroxin du Canada vers l'Allemagne. A cette occasion le contenu des excipients change et l'aspect de la nouvelle formulation n'est plus la même pour le gravage, la taille et la couleur. Selon certains rapports, disent les auteurs néo-zélandais, le goût et la vitesse de dissolution sur la langue changent aussi. Quant au principe actif, la thyroxine, il reste inchangé et continue à être fabriqué en Autriche (nous vivons une époque formidable !). La nouvelle formulation est donc désormais délivrée aux patients à partir de 2007 2008 et le taux de signalement d'effets indésirables est multiplié par 2000. Il est à signaler qu'il n'y a pas d'autre formulation proposable aux patients. On passe, disent les auteurs, de 14 notifications en 30 ans à 1400 en 18 mois. Qu'est-il arrivé ? 

  2. Les effets indésirablesLeur fréquence : les premiers effets indésirables ont été rapportés en octobre 2007, il y en avait 294 en juillet 2008 et le pic (492) a été atteint en septembre 2008 pour décroître ensuite : 177 en octobre et 21 en novembre. Il est à noter que dans les autres pays où la substitution s'était faite il avait été noté une augmentation des effets indésirables mais sans commune mesure avec ce qui se passait en Nouvelle-Zélande. Leur nature : à peu près la moitié d'entre eux (prise de poids, fatigue, myalgies, arthralgies et dépression) peuvent être rapportés à l'hypothyroïdie mais pour d'autres fréquemment rapportés, cela n'est pas le cas : conjonctivite, douleurs oculaires, maux de tête, prurit, éruptions cutanées, vision anormale ou trouble, nausées, troubles digestifs.
  3. Analyse des causesFacteurs intrinsèques. L'Agence néo-zélandaise (Medsafe) a fait procéder à de nouvelles analyses de bioéquivalence qui ont conclu à une conformité acceptable de la nouvelle formulation et au fait que les excipients contenus étaient bien ceux annoncés par la firme. Les auteurs disent ceci : 5 % des effets pouvaient en théorie être attribuables à la nouvelle formulation. Pas plus. Facteurs externes. a) La substitution de formule s'est produite à un moment où l'on accusait l'Agence néo-zélandaise gérant le budget de la santé (Pharmac) de casser les coûts. b) Des bruits sur le Web prétendaient que la nouvelle formulation était fabriquée en Inde, qu'elle contenait des OGM, et du glutamate. Le rôle d'un "champion". Un pharmacien d'une petite ville de Nouvelle-Zélande s'est fait l'avocat des patients souffrant d'effets indésirables liés à la nouvelle formulation, a été largement interrogé par les medias et a cherché à trouver un produit de substitution pour les soulager. les auteurs soulignent le rôle néfaste qu'un tel champion, professionnel de santé d'une petite ville s'opposant à Big Pharma, peut avoir in fine. Le rôle des médias. Les auteurs insistent sur la couverture journalistique de l'affaire, font des analyses géopgraphiques sur relations entre le nombre d'effets indésirables dans une région de Nouvelle-Zélande et le nombre d'articles de journaux publiés localement. Ils citent une comédie musicale à succès parlant de malfaçons de médicaments en Inde. Ils citent le web et ses rumeurs, ses fausses informations mais, paradoxalement, ne font aucune mention du quantitatif, ce qui ruinerait leurs inférences locorégionales. Le facteur patient. Les auteurs parlent de labilité émotionnelle chez les patients hypothyroïdiens et donnent des informations très mécanicistes et assez peu respectueuses des plaintes des patients.
  4. Les conclusions des auteurs : méfions-nous à l'avenir des changements de formulation et de l'introduction des génériques qui peuvent induire des peurs chez les patients qui sont coûteuses pour les gouvernements et pour les patients impliqués.
J'avais fait des commentaires sur cet article et j'avais souligné, déjà, le mépris pour les patients.

Je voudrais souligner ici le grand mépris de cet article pour les patients qui sont au mieux considérés comme des victimes et, au pire, comme des crétins. 
Cette affaire est symptomatique, me semble-t-il, du rationnalisme considéré comme une science.
On remarque ici que la globalisation des marchés est une donnée qui ne semble choquer personne. Le principe actif est fabriqué en Autriche, les comprimés sont fabriqués en Allemagne et l'on ne nous dit pas d'où vient l'encre, combien de pétrole est dépensé pour les acheminements et si les travailleurs sont des immigrés ou s'ils sont fabriqués sur place, et cetera... C'est la rationnalisation du monde au moindre coût (apparent). 
Quant à la modification des excipients, il n'est pas inconsidéré de ne pas la prendre à la légère, bien que son influence puisse être extrêment minime. Mais elle peut être à la base d'une remise à plat des conditions de prescriptions. 
D'autre part, nos universitaires néo-zélandais n'ont jamais entendu parler, ni de l'effet placebo, ni de l'effet nocebo. 
Car, inférer à partir d'études de bioéquivalence, qu'il n'est possible d'expliquer que 5 % d'effets indésirables puisque la bioéquivalence est de 5 % est assez renversant. On rappelle à ces auteurs que l'effet placebo, en moyenne, quelle que soit la pathologie, est assumé à 30 % Le fait est têtu. C'est à dire que la prescription d'une molécule active, ici la thyroxine, si elle entraîne une amélioration moyenne de 70 % des symptômes, 30 % de l'amélioration est liée à l'effet placebo. 
Et ainsi, dans notre affaire, les patients, toutes choses égales par ailleurs, ont pu voir leur capital placebo partir en fumée en raison de leur incompréhension sur le changement de formulation, ses raisons exactes, sans compter les rumeurs et les canulars et l'ambiance générale de défiance qui pouvait régner en Nouvelle-Zélande.
Nous ne disposons pas de chiffres aussi précis sur l'effet nocebo mais il n'est pas improbable de croire qu'il peut expliquer la flambée d'effets indésirables constatés après le changement de formulation, sans tenir compte des autres facteurs rapportés par les auteurs. N'oublions pas que le changement d'aspect, de goût, de vitesse de dissolution, sont des facteurs étudiés avec attention par l'industrie pharmaceutique pour mieux faire vendre ses produits et les faire mieux accepter. Il doit bien y avoir une raison. 
Les auteurs ont aussi oublié l'effet mimétique (ils ont décrit ses moyens mais pas son mécanisme) et nous leur conseillons, sur la Mimesis et le Désir Mimétique, de lire René Girard
Les auteurs ont aussi minimisé l'effet du web qui semble être un facteur déterminant dans la propagation des bruits et rumeurs, facteur désormais plus important que celui des medias traditionnels. 
Mais cet exemple d'école, tout autant que ce que je rapportais sur les Antennes Relais, rend la réflexion sur la générication de la médecine encore plus nécessaire. Nous ne pouvons faire l'économie d'un débat autre qu'idéologique sur les génériques, sur les procédures drastiques non appliquées, mais, plus généralement, sur l'inhumanisation des rapports médecins malades. 
Le malade n'est pas au centre des préoccupations du système de soins. Cet article en est le reflet.
A l'heure de la prescription en dci mise en place à la va-vite, comme tout ce que fait le gouvernement en matière de santé publique, pourquoi ne pas s'interroger sur la thyroxine néo-zélandaise ? 
Nous remercions les auteurs pour ce papier mais l'instruction n'est pas close.

Il est donc attristant de constater que des excipients sans effets notoires puissent provoquer des effets indésirables que les autorités pharmacovigilantes vont rapidement classer, comme ils classent les effets indésirables non sévères et non rapportables à un mécanisme d'action (classement vertical) et cette situation va entraîner une réaction en chaîne : 
  1. Comme les effets indésirables sont "impossibles", ils n'existent pas. 
  2. Comme les effets indésirables n'existent pas ils sont d'origine fantasmatique et hystérique (cela tombe bien la majorité des patients prenant Levothyrox sont des patientes).
  3. Les patient.e.s sont coupables.
  4. Les patients.e.s sont des nul.le.s
  5. Les prescripteurs (médecins) ont toujours raison même quand ils ne connaissent pas le sujet et, surtout, quand ils le connaissent.
  6. Les agences gouvernementales ont toujours raison et ne remettent jamais en cause leurs affirmations.
  7. Les associations de patients ne sont pas infaillibles, ne représentent parfois qu'elles-mêmes, et se tirent la bourre entre elles. 
Il serait donc temps que :
  1. Les autorités sachent que la médecine étant devenue consumériste il faut se mettre à l'heure du consumérisme.
  2. Les prescripteurs sachent que les patients ne sont pas des veaux et qu'il ne suffit pas de dire, "le principe actif est le même" pour que l'efficacité soit la même quel.le que soit le/la patient.e
  3. Les patients sachent qu'il n'existe pas de corrélation directe entre un taux de TSH et le bien-être d'un individu fût-il malade.
PS du 12 septembre 2017 : lire absolument le billet de Dominique Dupagne sur la bio-équivalence : ICI.

21 commentaires:

Effet Mem a dit…

Très bon papier sur cette "affaire".
Juste un peu long à lire pour des gens toujours pressés !
Citer René Girard et sa théorie mimétique, bravo !
Juste une question, inspirée par les travaux de Michael Balint sur " le remède médecin" :
les effets observés à la suite d'une prise de médicament ne sont-ils que ceux résultant de l'action biochimique de la molécule dite active conjuguée à celle des adjuvants ?
C'est ne pas tenir compte du redoutable couple effet placebo/effet nocebo.

Autrement dit un médicament est toujours bien plus et autre chose que ce que nous en dit la seule pharmacologie.
François-Marie Michaut, ancien généraliste, site Expression Médicale www.exmed.org
courrier(arobase)exmed.org

Docteurdu16 a dit…

Bonjour.
Merci pour vos commentaires.
Le scientisme est de croire que c'est une molécule qui guérit, une molécule hors sol, en dehors de toutes influences extérieures.
La médecine s'octroie tous les bénéfices des guérisons mais se débarrasse des inconvénients en les attribuant au patient.
L'industrie pharmaceutique, pour vendre plus, s'intéresse à la couleur des boîtes et des comprimés/gélules et les médecins croient qu'ils sont des démiurges.
Ce sur quoi Balint a alerté, et ce qui est oublié ou caché, c'est le médecin en tant que molécule qui n'aurait que des bénéfices et pas de risques.

Effet Mem a dit…

Bonjour,
Vous pointez fort justement le scientisme, qui est l'idéologie ultradominante des esprits médicaux.
Idéologie ( ne pas oublier que le scientisme avec Auguste Comte a été une vraie religion) qui n'a aucun fondement scientifique. Son credo philosophique : le matérialisme pur et dur. Il n'existerait qu'une réalité agissante : ce que nous nommons la matière. Les travaux du physicien fondamentaliste Philippe Guillemant ( au demeurant sommité mondiale dans le domaine de l'intelligence artificielle et de la vision artificielle) démontrent que notre vision de la réalité ( en particulier celle du temps) est totalement dépassée.
Vite, chers confrères, remettons nos pendules scientifiques à l'heure de 2017 : nous avons tout à y gagner.
Petit bémol sur Balint. Le médecin n'est pas une molécule soignante mais un remède humain. Capable de soigner des humains malades, certes, mais aussi capable d'aggraver leur pathologie. Pas de remède qui ne soit aussi toxique.

Anonyme a dit…

Merci JC pour ce post lucide qui tombe si bien...

B.

Lab Marjolaine a dit…

Juste pour pointer une coquille : "Imaginons qu'une diarrhée apparaisse chez 1 % des patients, cela signifie donc 3000 patients se plaignant de diarrhée..." 1 % de 3 Millions = 30 000

Docteurdu16 a dit…

Merci.
Correction faite.

Effet Mem a dit…

Bon, j'ai hésité, en saluant dans mon commentaire la citation de René Girard, à donner ici une information.
Il s'agit d'un livre publié en 1992 par les Editions de Santé intitulé "De qui souffrez-vous ?" J'en suis l'auteur.
Conflit d'intérêt en vue ? Que nenni, voici, sans bourse délier, le bouquin entier sur Internet à http://www.exmed.org/pages/dqs0.html et la suite.
Pas tellement de livres sur une pratique de médecin généraliste... inspirée, entre autres, par les travaux anthropologiques de René Girard.
François Michaut

CMT a dit…

LE VERITABLE SCANDALE N’EST PAS CELUI QU’ON PENSE

Merci pour ton post.
Tu as écrit l’article de loin le plus intéressant que j’aie pu lire sur le sujet (on dira que j’ai des conflits d’intérêts amicaux) avec celui de Jean-Pierre Rivière qui est, cependant, moins ambitieux dans ses objectifs (il s’agit d’un résumé factuel) https://www.vidal.fr/actualites/21946/levothyrox_numero_vert_pour_repondre_aux_questions_apres_le_changement_de_formule/ .
Peut-être peut-on profiter de cette nouvelle « crise sanitaire » pour apprendre deux ou trois chose utiles qui nous éviteront, éventuellement, à l’avenir de tourner en rond dans ce cycle infernal et mécanique des scandales sanitaires ?
C’est ce que j’ai voulu faire en tous cas.
Tu évoques le problème de la pharmacovigilance et de la fluctuation, toujours très mystérieuse, des déclarations d’effets indésirables, qui demeure d’autant plus mystérieuse qu’on ne dispose d’aucun système de quantification systématique fiable, qui serait pourtant simple à mettre en place, sous forme d’un réseau de médecins et pharmaciens, par exemple, chargés de relever systématiquement les effets indésirables et de les transmettre aux CRPV ou à un organisme public ad hoc pour analyse.
Tu en avais démontré la faisabilité et même la simplicité dans ton article publié dans Thérapies http://docteurdu16.blogspot.fr/2012/09/la-declaration-des-effets-indesirables.html . Mais il semble que la volonté politique manque.
Dès lors qu’on disposerait d’un taux de référence les causes des fluctuations et les liens de causalité seraient bien plus faciles à analyser.
.
Un autre aspect sont les génériques. Je pense qu’il faut sortir de l’illusion que les génériques seraient la solution à l’explosion des dépenses médicamenteuses. Les Etats-Unis sont un exemple parlant. 90% des médicaments qui y sont vendus sont des génériques https://www.statista.com/statistics/205042/proportion-of-brand-to-generic-prescriptions-dispensed/ , mais ça n’empêche pas l’augmentation des prix des médicaments dans ce pays de battre tous les records. Les dépenses médicamenteuses atteignent aux USA 425 milliards de dollars, environ deux fois plus par habitant qu’en France.

Le problème, pour ce qui est de contenir les coûts, ne sont pas les génériques mais la régulation du marché des médicaments. En l’absence de régulation, sévère et coercitive, l’industrie pharmaceutique trouvera toujours le moyen de contourner toute tentative de limiter l’augmentation de ses bénéfices. à suivre

CMT a dit…

SUITE
Sur le fond, il apparaît que les excipients ont une importance majeure.
J’en avais fait l’expérience avec le traitement prophylactique par la vitamine D pour les enfants, où les excipients, en plus d’influer sur la viscosité et le risque de fausse route pour ce qui était de l’Uvestérol étaient parfois classés comme toxiques en prise chronique. C’était le cas du propylène-glycol http://www.inrs.fr/publications/bdd/fichetox/fiche.html?refINRS=FICHETOX_226&section=pathologieToxicologie#tab_toxiHomme , raison pour laquelle j’avais arrêté de le prescrire il y a plusieurs années.
Il est étonnant qu’on se préoccupe de plus en plus de l’ensemble des composants des cosmétiques et aussi peu du risque de toxicité des excipients contenus dans les médicaments destinés à une prise au long cours, et en particulier chez l’enfant.

Au sujet du supposé scandale de la nouvelle formule du Lévothyrox
On apprend sur le blog de l’Association française des malades de la thyroïde qu’il existait un passif ancien entre cette association et l’AFSSAPS puis l’ANSM, concernant l’utilisation des génériques. Il y avait déjà eu un litige entre les associations de patients et de spécialistes et la FDA en 2003, lors de la diffusion de ces génériques aux USA, notamment. L’association française, de son côté, ne voulait pas non plus des génériques arguant qu’ils provoquaient des déséquilibres thyroïdiens en raison des différences de teneur en thyroxine entre générique et princeps . Ceci qui a été confirmé par une enquête de l’AFSSAPS dont les résultats, non publiés, ont été analysés en 2012 dans un communiqué succint: “L’analyse des spécifications des produits à base de lévothyroxine (princeps et génériques) confirme qu’il existe une différence de teneur en lévothyroxine entre le princeps et les génériques et qu’il peut exister une différence significative entre les lots à libération et les lots à péremption. Ces différences pourraient alors expliquer la survenue de certains cas de déséquilibres thyroïdiens, comme l’a déjà pris en compte la FDA. Par conséquent, il va être demandé à tous les laboratoires titulaires d’une spécialité à base de lévothyroxine, de resserrer les valeurs de spécifications en principe actif à 95 – 105% de la teneur théorique et ce pendant toute la durée de vie du produit, même s’il n’est pas exclu que cela puisse entrainer une réduction de la durée de conservation de ces spécialités“ http://www.asso-malades-thyroide.fr/wordpress/index.php/2017/08/24/2057/ .

Les différences de teneur en thyroxine étaient dues à des différences dans les spécifications, c'est-à-dire les règles fixés par l’AFSSAPS pour la teneur en thyroxine qui n’étaient pas les mêmes pour les génériques et le Lévothyrox. Ceci dit, cela ne devrait poser problème, éventuellement, qu’au moment de la substitution et le problème, s’il y en a un, devrait être réglé par une adaptation de la posologie.
La demande faite par l’ANSM au laboratoire Merck de s’aligner sur la composition et les spécifications des génériques est donc l’aboutissement d’un très long feuilleton qui dure depuis 14 ans...

CMT a dit…

SUITE
On comprend mieux la violence et l’ampleur de la réaction de l’Association des malades de la thyroïde, dès lors qu’on a connaissance de ce contexte et qu’on sait que cette association est arc boutée sur un refus de principe de tout médicament générique prétendant remplacer le Lévothyrox, même si ces médicaments s’avéraient plus adaptés dans leur composition et plus stables dans leur teneur en thyroxine que le Lévothyrox.

Au fond les effets indésirables ne sont qu’un prétexte, et on peut penser que leur flambée relève d’un ensemble de facteurs : effet nocebo, effet d’entraînement ou de troupeau ou mimétique, pathologies intercurrentes telles des viroses. Sur ce dernier point, coïncidence ou causalité, on peut remarquer que c’est une problématique récurrente et centrale en médecine. C’est celle du lien de causalité entre deux évènements proches chronologiquement, mais dont on ne remarque la proximité pour en inférer une relation causale que parce qu’on a été conditionné pour remarquer cette proximité. Ce phénomène existe aussi bien lorsqu’il s’agit d’effets indésirables que lorsqu’il s’agit de guérisons (on est guéri du rhume parce qu’on a pris des médicaments, on va mieux parce qu’on est allé voir l’ostéopathe).
Et, bien entendu, certains de ces effets indésirables doivent être réels, mais pas forcément dus au changement d’excipients.

Non sans un certain opportunisme, voire un certain cynisme, l’association compte tirer parti de ce contexte favorable pour défendre certaines de ses revendications comme de disposer de davantage d’endocrinologues, pour des rendez-vous plus rapides.

CMT a dit…

SUITE
Mais le vrai sujet n’est pas là.
Alors qu’on dramatise à l’extrême quelques milliers de cas de rougeole et 10 décès en 10 ans, pour imposer l’obligation vaccinale, on apprend que 3 millions de personnes, en majorité des femmes, soit 5% de la population, prennent quotidiennement des hormones thyroïdiennes .

Ne voilà-t-il pas un problème de santé publique d’une toute autre ampleur que la soit disant crise sanitaire dénoncée ? Problème dont on n’entend jamais parler, notre attention étant en permanence distraite par les « scandales », les petites phrases, et tout un tas d’épiphénomènes sans aucun intérêt ?
On se demande : « pourquoi ? ». Et on a raison de se poser la question. Parce que l’explication ne coule pas de source, et va nous conduire à nous intéresser à un autre scandale et à une autre crise. Ou, plus exactement, à un gigantesque problème de santé publique en pleine et brutale expansion dont les associations de patients ne se sont jamais inquiétées jusqu’à maintenant : le problème du surdiagnostic et du surtraitement.

Ce phénomène a fait l’objet récemment de la cinquième édition de la conférence Preventing Overdiagnosis au Québec http://www.preventingoverdiagnosis.net/ où viennent s’exprimer des personnalités prestigieuses qui mènent une réflexion de fond sur ce thème essentiel pour l’avenir de nos systèmes de santé et de notre santé tout court.
Nous sommes en plein dans le sujet. Tous les éléments causaux et constitutifs d’un bel exemple de surdiagnostic et surtraitement sont réunis avec le traitement de masse au long cours des hypothyroïdies : définition de la pathologie discutable, dépistage systématique, absence de prise en compte de la clinique et de la physiopathologie.
On connaît, on en a entendu au moins parler, le problème du surdiagnostic du cancer de la thyroïde. Nécessitant l’ablation de la thyroïde, le diagnostic de cancer de la thyroïde va aboutir à l’obligation de prendre des hormones thyroïdiennes à vie. Dans les années 80 90, le passage de la clinique, palpation d’un nodule thyroïdien, à l’imagerie échographique, permettant de repérer de plus petits nodules, à mené à l’explosion des diagnostiques de cancer thyroïdien, des petits cancers sans conséquences dont le traitement n’a pas amélioré la mortalité des patientes mais a rendues des dizaines de milliers de patientes dépendantes de la thyroxine. L’incidence du cancer de la thyroïde est passé de 2 pour 100 000 femmes à 13,8 pour 100 000 en 20 ans. Le surdiagnostic est estimé à 80% des cas (80% des cas n’auraient pas provoqué d’inconvénients aux patientes s’ils n’avaient pas été traités) et on estime qu’en 20 ans 46 000 surdiagnostics de ce cancer ont eu lieu. Voici un très bon article de Claire Lewandowski et Jean-Pierre Rivière sur le sujet http://www.preventingoverdiagnosis.net/ ...

CMT a dit…

suite et fin
L’occasion de rappeler que l’excellent rapport du groupe de travail sur le dépistage du cancer du sein, rapport auquel Jean-Pierre Rivière a participé, a été jeté aux oubliettes par les commanditaires du gouvernement. Tant et si bien qu’on ne le trouve plus sur internet (je l’avais téléchargé).
Mais 46000 surdiagnostics en 20 ans ne suffisent pas à expliquer 3 millions de personnes sous traitement.

La cause la plus fréquente des hyptohyroïdies sont les MTAI (maladies thyroïdiennes auto-immunes) qui sont aussi les plus fréquentes des maladies auto-immunes. Il existe deux maladies auto-immunes thyroïdiennes : la tyroïdite de Hashimoto et la maladie de Basedow. Jacques Orgiazzi, ancien et estimé professeur d’endocrinologie et ponte sur le sujet, explique ces pathologies de manière claire dans une série de séquences audio d’environ 7 mn http://www.larevuedupraticien.fr/article-web/maladies-thyroidiennes-auto-immunes-savoir-les-reconnaitre-en-raison-de-leur-frequence .
Il estime que l’incidence de ces maladies, dont la fréquence augmente avec l’âge, atteint 10%. Mais la progression de la thyroïdite de Hashimoto est particulièrement lente pouvant évoluer pendant plusieurs décennies avant qu’il existe des manifestations cliniques.
En réalité, l’écrasante majorité des cas actuellement considérés comme éligibles à un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes sont des hypothyroïdies frustes ou infracliniques, où le taux de TSH sanguin est modérément modifié mais pas celui de T4L .

La HAS a émis des recommandations concernant hypothyroïdies frustes en 2007, expliquant qu’ils représentaient environ 2,6% de la population, c'est-à-dire la moitié environ des personnes traitées https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/hypothyroidie_fruste_-_synthese_vf.pdf . Parmi ces personnes surtraitées les 2/3 n’auraient jamais eu besoin de traitement restant stables ou normalisant leur taux de TSH.
Alors que le dépistage d’anomalies du dosage des hormones thyroïdiennes est pratiqué de manière extrêmement fréquente et à titre systématique devant des plaintes de patients, la HAS déconseille fortement ce dépistage systématique et recommande un dépistage ciblé.
Une étude récente parue dans le NEJM vient confirmer la légitimité de ces recommandations pour les personnes de plus de 65 ans. Elle montre que ces personnes,qui présentent une hyptohyroïdie biologique infraclinique ne tirent pas de bénéfice clinique du traitement malgré une amélioration des paramètres biologiques http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1603825. On doit aussi en conclure qu’il n’y a pas forcément de lien de causalité entre les plaintes des patients et la biologie observée.
Cette étude est également reprise dans le blog de l’Association française des malades de la thyroïde à travers un article du « Temps » journal suisse. Dans cet article, un médecin ayant participé à l’étude explique que la prescription de thyroxine aurait dans 14 à 21% des cas de traitement de ces hyptohyroïdies infracliniques des effets néfastes en provocant une hyperthyroïde avec des manifestations cliniques http://www.asso-malades-thyroide.fr/wordpress/index.php/2017/08/25/un-medicament-parmi-les-plus-prescrits-au-monde-remis-en-question/ .

Voilà donc le véritable scandale, passé totalement inaperçu : environ 1,5 millions de personnes seraient traitées inutilement par des hormones thyroïdiennes et plusieurs centaines de milliers pourraient souffrir d’effets indésirables inutiles dus à un traitement hormonal inadapté ;


Bertrand Stalnikiewicz a dit…

Merci pour cette analyse détaillée et argumentée. Un point de désaccord ou plutôt de précision concernant le générique. Je reprends le texte exact du commentaire :
"Par conséquent, il va être demandé à tous les laboratoires titulaires d’une spécialité à base de lévothyroxine, de resserrer les valeurs de spécifications en principe actif à 95 – 105% de la teneur théorique et ce pendant toute la durée de vie du produit"
La marge 80%-125% ou pour les produits à marge étroite 90%-110% voire comme demande l'ANSM 95%-105% ne concerne pas la teneur en principe actif du produit, mais la biodisponibilité calculée par l'aire sous la courbe. Autrement dit, le générique d'un comprimé de 100µg de lévothyroxine n'a pas une marge de produit allant de 80µg à 125µg. Pour être reconnu bioéquivalent, l'aire sous la courbe doit avoir en comparaison avec le princeps un intervalle de confiance pour l'équivalence de 80 à 125. Ce principe suppose que l'aire sous la courbe est un reflet fidèle de la biodisponibilité ce qui est peut être vrai avec un produit utilisé, mais qui reste pur hypothèse en cas d'association de traitements, mais c'est un autre sujet. Il est important de préciser cette notion pour éviter l'inexactitude d'équivalence par la quantité de produit actif, ce qui n'est pas exprimé comme tel dans le commentaire, j'en conviens mais précisions ne nuit pas

Lab Marjolaine a dit…

A propos de la bioéquivalence,les essais sont faits sur des effectifs très réduits et homogènes: http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/4662cc38f128ef431f31decf55ec3bfd.pdf
sinon les explications du blog de Grande Blanche sont très utiles https://grangeblanche.com/2010/06/15/la-bioequivalence-en-pratique/
Par ailleurs, j'ai trouvé intéressant un post sur le forum de l'association Vivre sans thyroïde du 26. Aoû 2017, 22:49, intitulé "Changement de formule: comment cela s'est-il passé ailleurs?" dont je mets le début en copie ici :

En fait, ce n'est pas la première fois qu'un médicament contre l'hypothyroïdie change de formule - il y a des exemples dans d'autres pays !

Je viens de regarder les discussions du forum qui ont eu lieu en 2015 au moment où c'était la L-Thyroxine belge (Christiaens/Takeda - rien à voir avec la L-Thyroxine en gouttes de Serb) qui changeait de formule.

Lien à l'intérieur du forumBelgique : modification formule L-Thyroxine Christiaens

Ce qui est frappant, en parcourant les échanges, c'est que les symptômes décrits par les patients étaient quasiment les mêmes que ceux dont on entend parler maintenant (alors que la formule est totalement différente) !

Les différences entre l'ancienne et la nouvelle formule de la L-Thyroxine belge étaient apparemment un peu plus importantes que ceux du Levothyrox ancienne et nouvelle formule (pas seulement un changement d'excipient, mais aussi de méthode de fabrication). Les excipients, eux, sont totalement différents de ceux du Levothyrox (lactose et stéarate de mg dans les deux, pas de mannitol ...)

Ancienne formule : L-Thyroxine (Takeda) : lactose monohydraté, hydrogénophosphate de calcium dihydrate, amidon de maïs et stéarate de magnésium, colorants différents selon le dosage.

Dans la nouvelle formule, ils ont changé la méthode de fabrication (d’une méthode de compaction à une méthode de granulation humide). On a ajouté gélatine et talc, le hydrogénophosphate de calcium dihydrate a été enlevé.

Ce qui a été TRES différent, entre la France et la Belgique, c'est l'information : l'ANSM a voulu "ne pas inquiéter inutilement" (afin "d'éviter tout effet nocebo"), et a diffusé l'information à 100.000 professionnels de santé, ainsi que sur son site, mais pas directement aux patients.

Et, surtout, elle n'a pas prévenu que ce changement de formule pouvait chambouler l'équilibre thyroïdien et qu'il fallait être attentifs aux éventuels symptômes : "Aucun changement n'est attendu pour les patients".

Par contre, en Belgique, l'information était exhaustive et beaucoup plus détaillée :

Non seulement il y avait des lettres aux médecins et aux pharmaciens, mais aussi une information qui ciblait directement les patients : une impression "Nouvelle formule" sur les boites, en rouge, ainsi qu'une petite carte dans chaque boite (et cela pendant un an) !

https://www.fagg-afmps.be/sites/def.....roxine%20patient%20FR.pdfLien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

Allyx76 a dit…

Bonjour,

Je suis une des "crétines", prenant du Levothyrox et qui se plaint de troubles depuis quelques mois (sensations de tendons trop courts dans les jambes et les pieds qui me font marcher comme une vieille femme).

Après avoir tenté de lancer l'alerte sur les réseaux sociaux, j'ai appelé le fameux numéro vert mis à notre disposition par le Ministère de la Santé : tout cela pour m'entendre dire que le laboratoire Merck n'avait aucune intention de changer quoi que ce soit au Lévothyrox, et me conseiller de me tourner vers des associations dédiées à l'écoute des personnes stressées et inquiètes !!

Circulez... Puisqu'on vous dit que vous allez bien, que c'est psychique, vous êtes priés de croire le Ministère de la santé, puisqu'on vous dit que vous n'avez rien et que c'est psychique.

A quoi bon ce numéro vert, c'est de l'enfumage !

J'espère une action collective, puisque c'est maintenant possible...

Marion a dit…

Bonjour,
J'ai 48 ans, ablation totale à 20 ans suite à Basedow, dosage de croisière à 125.

Patiente concernée, je ne me suis inquiétée ni avec les génériques ni suite au changement de formule.
J'avais enduré deux années bien difficiles avant l'ablation. (Ais-je bien saisi, ce n'était pas justifié?)
Depuis 28 ans, j'ai eu quelques épisodes de réajustement entrecoupant un équilibre global. (Ça par exemple, ils étaient peut-être liés aux marges de dosage du générique?)
Je connais bien mes symptômes.

Pourtant cette année rien n'est logique avec une TSH semblant soudain ne plus trop suivre les ajustements de dosage en Lévothyrox, même dans la durée.
Surtout, les résultats ne collent pas avec mes symptômes!
Pour la première fois, j'ai demandé au médecin si les analyses de sang étaient sûres. Il me semblait évident d'avoir les symptômes de l'hypo: déprime, poids, grosse fatigue.

Le dernier dosage de TSH montre que je suis passée de l'hyper à la normale puis retour à l'hyper... mais, cette fois, sans que les symptômes ne changent! (Dosage baissé au printemps de 125 à 112,5. Maintenu depuis à 112,5. Je suis repassée à des taux dans la norme en mai puis repartie en hyper en août)
Ça par exemple...

J'avais balayé l'idée qu'un petit changement dans la formule du médicament puisse être en cause pour des ennuis aussi variés que les miens. Mon cas illustre ce qui était avancé plus haut, on ne peut mettre tous les maux sur ce changement.
Ainsi, j'en suis arrivée à redouter une maladie pas encore décelée et probablement plutôt grave; je n'ai aucunement soupçonné le Lévothyrox:

-les crampes? -Neurologue.
-les furieuses démangeaisons? Dermato après "Opération fumigènes anti-puces".
-la diarrhée non-stop? Peut-être le stress lié au déménagement... mais sapristi ça continue alors que je suis installée depuis juin. -Gastro-entérologue.
-les suées phénoménales? À tous les coups, c'est la ménopause en version "énorme" a ce que j'ai connu...pour la prise de poids aussi sans doute.
-Gynécologue.
-la fatigue? Vraiment surprenante à ce point mais c'est classique en hypo. Patience. (Imaginez ma tête quand l'analyse a révélé que j'étais en hyper, en fait!) -Endocrino.
-le manque de concentration? En hyper aussi, chez moi c'est l'inverse d'habitude. Tout à fait inhabituel.
De plus moi qui n'ai jamais mal à la tête, j'en ai, diffus et répétés. Des trous de mémoire vont en se multipliant, c'est très handicapant...et carrément nouveau.
-les vertiges en continu? J'ai demandé au médecin, mais rien dans les divers examens ne peut les expliquer. Je n'en avais jamais eu. Ils augmentent.
J'ai la sensation que "mon cerveau est mal oxygéné", quelque soit ma position.

Un lien existe donc entre mes démangeaisons, les problèmes gastriques, la fatigue, les vertiges, les suées. Que d'inquiétudes et de temps perdu! Sans parler de la mise à contribution de la sécu.
La demande de changer la molécule a -à priori- été prise en connaisance de cause (problème arrivé dans d'autres pays).

Je souhaiterais savoir quels étaient les problèmes de santé signalés/avérés ayant amené à la demande de modification? J'en ai saisi la raison, mais dans quelle mesure la conservation dans le temps est-elle bénéfique pour la santé, au regard des effets secondaires sévères connus qu'entraîne le changement? Quid du principe de précaution?

Je suis prof...rendez-moi mes neurones! Je ne ferai pas la rentrée, comme beaucoup dans cette profession très féminisée.
Je vais signaler mon cas...puis me tourner vers une asso de consommateurs pour une action collective.

Anonyme a dit…

Bonsoir,

Pour faire suite au commentaire de CMT, je tiens à préciser que l'article traitant sur les problèmes des génériques du Levothyrox vu sur le site de l'Association des Malades de la Thyroide vient en fait du site Docbuzz.com.

https://www.docbuzz.fr/2012/07/11/123-pour-camoufler-les-effets-secondaires-des-generiques-du-levothyrox-lansm-ordonne-de-modifier-le-medicament-original/

Je le sais d'autant plus que c'est moi qui lui ai communiqué et que l'association l'a ensuite publié sur son site.

Apparemment, les publications de Docbuzz sont faites par un ensemble de rédacteurs scientifiques, docteurs en médecine ou en Pharmacie et je pense que vous pourriez être intéressés car vous pouvez y proposer des articles. Pour plus d'infos :

https://www.docbuzz.fr/a-propos/

Cordialement

Anonyme a dit…

Oups ! Autant pour moi, c'est docbuzz.fr et non docbuzz.com....

Sidonie a dit…

Bonjour et merci pour ce long article clair et engagé.

Je suis moi-même malade du nouveau lévothyrox, j'ai mis , avec ma docteure, plusieurs mois avant de faire le lien avec le lévothyrox . Prise de la nouvelle formule qui n'était pas nouvelle pour moi début mai; 1° symptômes fin mai. lien entre symptômes et lévo fin aout! merci les médias, sans eux je croirais encore à un cancer des os doublé d'un Alzheimer précoce . Merci doc, c'est elle qui m'a proposé de changer de formule, je précise qu'elle devait me prescrire des IRM pour "voir ce qui se passe" juste avant que j'arrive dans son cabinet en lui disant, " je crois que j'ai trouvé!" 4 semaines après le changement, si les douleurs diminuent un peu, les palpitations aussi (a condition de ne pas trop prendre des modes de transports qui exigent bcp de marches et de montées d'escaliers)je ne suis pas complètement revenu a l'état normal. Et je me demande tjrs ce qui s'est passé dans mon corps! Et je veux absolument savoir. Pour ma part, je prote plainte, j'hésite encore entre l'avocate de l'AFMT et le cabinet Montpensier mais je veux que la justice passe, que l'on sache ce qui nous abime le corps et surtout que les prcédures de mise sur le marché et de contrôle du médicament changent en France et que les instances en charge de ces questions soient responsables, compétentes et coupé de tout line avec les laboratoires.
Sidonie

Effet Mem a dit…

" On ne nous dit pas tout" , en particulier que la médecine n'est pas infiniment plus en 2017 une science exacte qu'elle ne l'était au néolithique.
Un petit coup d'oeil dans l'histoire de la connaissance de la thyroïde est plus éclairant que le brassage autour de l'affaire-du-levothyrox : http://www.chups.jussieu.fr/polys/histoire_medecine/histoiredelathyroide/histthyrotxt.pdf
Le père Noel en blouse blanche est un rêve infantile, et il est loin d'être toujours une ordure.

Anonyme a dit…

Au delà des réels problèmes liés à cette nouvelle formule, c'est hallucinant de lire encore une fois une cause liée à la surprescription !
Combien de malades en hypothyroïdie frustre ou bien avérée sont traités à grands coups d'antidépresseurs et d'anxiolytiques, le tout agrémenté de compléments alimentaires pour la fatigue, de "faites du sport" pour la prise de poids, de "voyez un psy" pour vos problèmes de déprime...
Peu de médecins connaissent les pathologies de la thyroïde : c'est un fait. Il n'y a pas de spécialisation "thyroidologue" pour les endocrino, qui préfèrent les patients diabétiques aux pathos de la thyroïde.
Avant d'être mise sous levothyrox, on m'a proposé des anti dépresseurs, des vitamines, de l'homéopathie... Mon errance a duré 10 ans, dont 8 en dépression et un burn out... avant que ma TSH daigne sortir des normes...
Est ce normal de ne pas soigner les patients et de ne soigner que les feuilles d'analyse ???
Avant de dire que le médicament est trop prescrit, regardez le coût des arrêts maladie pour dépression, des longues maladies, des pbs gynéco, de fertilité... Et le coût des antidépresseurs ! Eux aussi sont trop prescrits en France, non ???
La médecine et les médecins ont de gros progrès à faire dans ce domaine !!!