Les médicaments dits anti Alzheimer ne servent pas à grand chose et pas plus d'un an !

Nous vous avions parlé de la mobilisation des experts "indépendants" pour tenter d'influencer l'HAS dans le processus de réévaluation des médicaments dits anti Alzheimer et ce que nous en pensions (LA).

Voici donc le rapport de réévaluation des médicaments anti-alzheimer rédigé par la Commission de Transparence de l'HAS : ICI

Il confirme le peu d'intérêt de ces médicaments, le fait qu'ils sont peu efficaces (c'est le moins qu'on puisse dire), qu'ils sont cependant capables de donner des effets indésirables graves et qu'ils ne doivent pas être utilisés plus d'un an.

Voici pour les curieux les conclusions de la réévaluation des médicaments anti Alzheimer par l'HAS.

7. CONCLUSION

Une efficacité versus placebo principalement établie sur la cognition à court terme mais de pertinence clinique discutable

La documentation des bénéfices cliniques (quantité d’effet) a justifié la réalisation de méta- analyses des études de plus haut niveau de preuve (randomisées, en double aveugle, analysées en intention de traiter). De nombreuses revues systématiques et méta-analyses ont été publiées ces dernières années, au fur et à mesure de la publication des résultats des études.

Les méta-analyses complètes et les plus méthodologiquement satisfaisantes s’avèrent être celles réalisées par le groupe PenTAG ; ce travail a été menée par une équipe de recherche indépendante en utilisant les données les plus récentes. Elles confirment une supériorité des IAChE par rapport au placebo. L’efficacité reste principalement documentée sur les troubles cognitifs après 6 mois de traitement avec une taille d’effet modeste et de pertinence clinique discutable. L’efficacité sur des critères cliniques majeurs (mortalité, retard à l’entrée en institution) n’est pas établie.

La question de l’intérêt clinique de la mémantine est tout particulièrement soulevée. Mais, les données cliniques disponibles de bonne qualité ne permettent pas de considérer de différence d’effet entre les différents IAChE et entre les IAChE et la mémantine.

Les auteurs du rapport ont relevé un certain nombre de limites :

• La durée du suivi des essais a été au maximum de six mois ce qui rend très difficile

l’extrapolation de manière fiable des résultats à moyen et long terme.

• Il y a un manque de preuves provenant des essais sur les résultats clés tels que la mortalité, l'institutionnalisation, l'impact sur le temps soignant et la prescription

d'antipsychotiques.

• Aucun des essais n’a réalisé des analyses en sous-groupe sur la gravité de la maladie.

Il n’est pas possible de se prononcer sur l'efficacité des traitements pour les MA

d'intensité légère, modérée ou sévère séparément.

• Globalement la qualité des essais a été estimée modérée à faible, avec un manque

d’information pour apprécier la qualité des essais, ce qui ajoute à l'incertitude des

résultats.

• L'utilisation de méthodes LOCF et OC pour la comptabilisation des données

manquantes peut avoir surestimé le bénéfice du traitement par les médicaments.

• Certaines des mesures utilisées dans les essais sont insensibles à l’évolution de la MA (ADAS-cog, MMSE). Par conséquent, les effets du traitement peuvent avoir été sous-

estimés dans certains cas.

• Les recherches ont été limitées à la langue anglaise et française.

Le rapport PenTAG soulève d’autres remarques, notamment la prise en compte insuffisante des données des effets indésirables et l’ambigüité des conclusions.

Par ailleurs, la question de la transposabilité des résultats des essais cliniques se pose : sélection des patients, qualité du diagnostic et du suivi, impact des coprescriptions, durée du traitement etc.

La Commission relève que les questions soulevées au moment de la réévaluation de 2007 n’ont pas reçus de réponses depuis. En particulier, le possible effet structurant évoqué par plusieurs experts n’est pas établi. Les données disponibles ne permettent pas de comparer les performances respectives de ces médicaments. Il n’y a pas de preuve en faveur de la bithérapie IAChE + mémantine ou entre IAChE. La documentation de l’efficacité au-delà de 6 mois reste insuffisante. Leur intérêt à un stade évolué nécessitant l’institutionnalisation des patients (et à un stade pré-démentiel) n’est pas établi.

67/72L’impact sur la qualité de vie reste hypothétique.

En revanche, la Commission prend acte des témoignages et de l’expérience clinique des experts qu’elle a sollicités ; ces médicaments, prescrits notamment aux stades modérés à modérément sévères de la maladie, peuvent améliorer ou stabiliser durant quelques mois l’état clinique de certains de leurs patients (apathie, humeur, « présence », comportement de façon générale). Dans plusieurs études cliniques, les médecins et/ou leurs aidants ont rapporté une amélioration clinique globale, après 6 mois de traitement, sous traitement. Un impact quoique très modeste sur le retentissement des activités de la vie quotidienne a aussi été rapporté et établi (cf. études comparatives randomisées versus placebo et leur méta-analyses). L’existence de patients « plus répondeurs au traitement » a été soulevée par les experts. Dans l’état actuel des connaissances, le repérage a priori de ces patients ne peut pas être réalisé. Aucune étude clinique prospective de bonne qualité n’est en cours pour tenter de caractériser ces patients.

La Commission note également qu’il n’existe pas à cette date d’alternative médicamenteuse à ces médicaments.

Des effets indésirables digestifs, cardiovasculaires et neuropsychiatriques pouvant être graves jusqu’à nécessiter l’arrêt du médicament

L’analyse des effets indésirables se fonde sur le RCP des médicaments réévalués, sur les données des essais cliniques et sur les études observationnelles retenues.

Le rapport PenTAG reprend les données des essais randomisés, contrôlés. Les données provenant d’analyses groupées de ces études ou de méta-analyses réalisées avant celles du groupe PenTAG n’ont pas été prise en compte. Du fait de leurs faibles effectifs, de leur durée le plus souvent limitée à 6 mois, seuls les effets indésirables fréquents ont été mis en évidence dans ces essais. Les effets indésirables peu fréquents ont donc été recherchés à partir des notifications spontanées, des analyses des bases de données de pharmacovigilance rapportées dans la littérature et les alertes de sécurité adressées aux professionnels de santé.

Les effets indésirables observés sous traitement peuvent aussi être expliqués par l’évolution de la maladie et les comorbidités.

La survenue de troubles digestifs parfois graves a été établie dans les études cliniques. D’autres effets ont été mis en évidence par plusieurs études pharmaco-épidémiologiques internationales (notamment bradycardie, syncopes, troubles neuropsychiatriques). Dans les études cliniques, ces effets ne sont probablement pas mis en évidence du fait :

de la faible fréquence de ces EI, durée des études (courtes), avec un faible effectif ?

de la non représentativité des populations incluses (patients sélectionnés) ?

des arrêts de traitement qui les éliminent au moment de la lecture des résultats finaux

du manque de leur prise au sérieux (ex troubles digestifs).

Les effets indésirables peuvent être graves et nécessiter l’arrêt définitif du traitement (jusqu’à 30% d’arrêt dans les études cliniques).

Dans l’état actuel des connaissances, les médicaments ne semblent pas avoir d’effet sur la mortalité des patients (ni réduction ni augmentation de celle-ci).

Des données d’utilisation confirmant le risque d’effets indésirables du fait de la polymédication habituelle chez les patients concernés

Selon les données d’utilisation analysées, les conditions de prescription sont en général conformes aux AMM (indication, posologie). Cependant, bien que son intérêt ne soit pas démontré, la part des bithérapies associant un IAChE à la mémantine n’est pas négligeable.

Les coprescriptions avec des psychotropes sont aussi rapportées fréquemment.

La polymédication, observée fréquemment chez ces patients, expose au risque d’interactions médicamenteuses. Le risque d’effets indésirables, notamment dans le domaine cardiovasculaire et neuropsychiatrique, est alors accru.

Les données épidémiologiques concernant l’impact des médicaments spécifiques de la MA sur la morbi-mortalité, la qualité de vie, le retard à l’entrée en institution, le passage à un stade de sévérité ultérieur, le fardeau de l’aidant sont insuffisantes pour conclure à un impact favorable sur la santé publique.

Voici pour d'autres curieux les recommandations sur le SMR

8.1. Réévaluation du Service Médical Rendu (SMR)

- La maladie d’Alzheimer est une maladie fréquente et grave

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurologique dégénérative du système nerveux central, sévère et invalidante, dont les répercussions familiales et sociales sont considérables. Ses causes seraient multifactorielles, l’augmentation de l'âge apportant le plus grand risque. Jusqu'à 5% des cas sont liés à des causes génétiques, l'histoire médicale et de vie seraient également des facteurs contributifs. La MA est définie par l’association d’un syndrome démentiel et par l’existence de lésions cérébrales spécifiques à l’examen histologique du cerveau (perte neuronale, présence de dégénérescences neuro-fibrillaires et de plaques amyloïdes). Le syndrome démentiel est caractérisé par une détérioration progressive des fonctions cognitives : mémoire, langage et attention, fonctions visio- spatiales, fonctions exécutives d’anticipation, d’initiation et de planification des tâches, conscience de soi et de son environnement, capacités gestuelles (ou praxies) et capacité à reconnaître les êtres vivants et les objets (ou gnosies). Ces troubles s’accompagnent d’un retentissement significatif sur les activités professionnelles et sociales du malade. L’évolution de la maladie est le plus souvent progressive, avec aggravation des troubles cognitifs, de la dépendance (perte d’autonomie du patient) vis à vis de tous les actes de la vie et des troubles du comportement de moins en moins supportables pour les familles (apathie, agitation, agressivité, fugues, délires, hallucinations). Dans les autres formes de démence, l’évolution est en général moins longue, moins insidieuse, moins chronique. L’autonomie du patient est graduellement réduite selon le stade d’évolution de la maladie. Lorsque la perte d’autonomie devient complète, elle nécessite l’entrée en établissement spécialisé.

Intérêt de santé publique rendu :

Le fardeau de santé publique représenté par la MA est majeur compte tenu :

- d’une prévalence et d’une incidence élevées, qui de surcroît sont en augmentation ; - de l’impact de cette maladie sur la perte d’autonomie et sur la mortalité ;

- de son retentissement physique, psychologique et financier sur les proches des sujets.

Dans la sous-population des sujets atteints d’une forme modérée à sévère de la maladie (pour la mémantine), tout comme dans celle des sujets atteints d’une forme légère à modérément sévère de la maladie (pour le IAChE), le fardeau reste majeur.

L’amélioration de la prise en charge globale de la MA constitue un besoin de santé publique s’inscrivant dans le cadre de priorités établies (loi de santé publique, plan MA 2008-2012).

Les résultats des études sont convergents sur l’existence d’un bénéfice faible des traitements sur la cognition, le fonctionnement global et sur les activités de la vie quotidienne des patients par rapport au placebo.

Néanmoins, l’impact rendu par ces médicaments dans la vraie vie sur la morbi-mortalité et la qualité de vie reste à démontrer car :

- la question de la transposabilité des résultats d’efficacité se pose dans la mesure où les traitements n’ont été évalués que dans le cadre d’essais cliniques dont la durée était limitée le plus souvent à 6 mois et dans lesquels la présence d’un aidant était le plus souvent requise.

- les données sur les critères de santé publique tels que le retard à l’entrée en institution, le passage à un stade de sévérité ultérieur, le fardeau de l’aidant ou la mortalité sont insuffisantes pour conclure à un impact favorable.

En conséquence, l’intérêt de santé publique rendu par les traitements spécifiques de la MA n’est toujours pas démontré.

- Il n’existe pas d’autres médicaments ayant une indication validée (AMM) dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer. D’autres interventions thérapeutiques médicamenteuses et non médicamenteuses (cf. stratégie thérapeutique) peuvent être envisagées pour prendre en charge les patients.

- Ces médicaments, à visée symptomatique, sont des traitements de 1ère intention ou de 2ème intention.

- Leur rapport efficacité/effets indésirables, similaire, est jugé faible : la taille d’effet attendu est au mieux modeste (effet essentiellement sur les troubles cognitifs après 6 mois de traitement) et au prix du risque de survenue d’effets indésirables pouvant nécessiter l’arrêt du traitement (troubles digestifs, cardiovasculaires et neuropsychiatriques notamment) et d’interactions médicamenteuses.

- les données de pharmaco épidémiologie concernant le bénéfice pour les patients en conditions réelles d’utilisation des traitements spécifiques de la MA sont insuffisantes pour conclure à un impact favorable.

Il serait donc nécessaire que des données de qualité soient disponibles en France chez les personnes atteintes de MA permettant de documenter les conditions d’utilisation des médicaments prescrits dans le cadre de cette pathologie, leurs modalités de prise en charge, ainsi que les critères de santé publique (bénéfice pour le patient à moyen et long terme, impact sur l’organisation des soins, etc.).

Dans le souci de ne pas priver certains patients de l’éventuel bénéfice clinique observé à court terme avec les médicaments du traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer, leur service médical rendu est faible.

Recommandations sur la durée de prescription : Plusieurs arguments plaident en faveur d’une durée de traitement limitée à 1 année.

La démonstration de l’efficacité des médicaments réévalués (ARICEPT, EXELON, REMINYL et EBIXA) a été faite par des études contrôlées versus placebo dont la durée a été de 3 à 6 mois dans la majorité des cas alors que la maladie d’Alzheimer évolue sur plusieurs années (5 à 10 ans).

Lors de la précédente réévaluation (2007), la Commission avait relevé que « seules deux études ont eu des durées de suivi de 1 à 2 ans (donépézil, rivastigmine). L’existence d’un effet (bénéfice) à long terme n’a donc pas été établie, alors que ces médicaments sont prescrits de manière prolongée - plusieurs mois à plusieurs années - chez ces patients. Les pourcentages élevés d’arrêts en cours d’études liés à des intolérances (1) soulignent aussi l’importance de documenter l’effet de ces traitements au long cours.» Les observations issues des phases d’extension suggèrent que l’effet des traitements pourrait se maintenir au- delà de 1 an mais l’interprétation de ces données doit être prudente, notamment en raison de biais ayant pu influer sur leurs résultats : comparaison historique, sélection de sous- groupes particuliers de patients « en bonne santé », « à un stade peu sévère », données extrapolées pour le groupe placebo.»

Depuis, aucune étude nouvelle de bonne qualité méthodologique n’a documenté l’efficacité au-delà de 6 mois de traitement.

Dans les études disponibles après 6 mois de traitement, la taille d’effet, en comparaison au placebo, est modeste ; la pertinence clinique des différences observées est discutable. Les échelles utilisées font l’objet de critiques par les experts. Elles soulèvent des problèmes métrologiques, de mise en œuvre pratique et de pertinence clinique. Au total, il apparaît donc difficile d'affirmer que les malades vont tirer un bénéfice de ces traitements après une période de 12 mois.

Par ailleurs, ces médicaments exposent les patients à des effets indésirables. Certains sont graves et peuvent nécessiter l’hospitalisation du patient (syncope, chutes par exemple). D’autres, fréquents, sont de nature à altérer la qualité de vie (diarrhées, nausées et vomissements, troubles du sommeil, vertiges, perte d’appétit par exemple). Les effets indésirables ont été à l’origine dans les études contrôlées d’arrêt de traitement. Le risque de survenue d’interactions médicamenteuses doit aussi être pris en compte chez ces patients fréquemment polymédiqués.

Puisque l’effet attendu avec ces médicaments est imprévisible, limité dans le temps et de pertinence clinique discutable et pour réduire le risque de survenue d’effets indésirables graves ou altérant la qualité de vie du patient, la Commission propose que :

en concertation avec le patient si possible et l’aidant :

- l’opportunité de la prescription soit réévaluée après les premiers 6 mois de traitement afin de vérifier que le médicament a été efficace (objectivation d’une stabilisation voire d’un ralentissement du déclin cognitif par exemple) ou qu’il n’altère pas la qualité de vie du patient.

La poursuite du médicament chez les patients « répondeurs» ou la substitution d’un médicament par un autre est alors envisageable.

Et que :

- devant l'absence de preuve solide démontrant l’utilité de la poursuite de ces médicaments au long cours et devant les risques d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses qui augmentent avec la durée d’exposition (comme avec tout médicament), la poursuite du traitement au-delà de 1 an soit décidée en concertation avec l’aidant et le patient si possible, à la suite d’une réunion de concertation pluridisciplinaire associant médecin traitant, gériatre et neurologue ou psychiatre, en relation avec le réseau de soins prenant en charge le patient, et dans la mesure où l’efficacité à 1 an a été maintenue.

(1) Parmi ces deux études, une seule (Bullock et al, 2005) a eu une durée de plus de 1 année. Dans cette étude, le taux d’arrêt de traitement après 2 années a été de 42% (pour 994 patients évalués) dont 65% étaient dues à des effets indésirables ou liés au décès du patient. Après 2 ans de suivi, le déclin du score entre les deux groupes de traitement n'a pas été statistiquement différent chez les patients des deux bras : rivastigmine, déclin de 9,30 points ; donépézil, déclin de 9,91 points selon l’analyse en ITT-LOCF. Pour rappel, l'hypothèse initiale était d'observer une différence significative de 4 points entre les deux groupes de traitement. Cette étude ne permet pas de conclure à l’équivalence entre ces deux médicaments et l’absence de bras placebo est regrettable pour juger de l’efficacité.

Et, encore plus fort, sur l'ASMR.

8.2. Réévaluation de l’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR)

La Commission considère que les données cliniques disponibles et l’expérience en vie réelle de ces médicaments depuis leur commercialisation ne permettent pas de les différencier en termes d’efficacité ni de tolérance. Les « ASMR » rendues par les quatre médicaments indiqués dans le traitement de la maladie d’Alzheimer et réévalués, doivent donc être considérées comme identiques.

La Commission de la transparence considère que ces médicaments n’apportent pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer dans leurs indications AMM. Cet avis se fonde sur les données cliniques disponibles d’efficacité montrant une taille d’effet au mieux modeste, établies à court terme principalement sur les troubles cognitifs, le risque de survenue d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses et sur le manque de données établissant un intérêt thérapeutique à long terme.

Vous avez encore envie de prescrire ?

Les débats de la Commission de Transparence peuvent être visionnés ICI. Ils sont très significatifs de ce que la publicité des débats peut apporter et combien les interventions des uns et des autres peuvent être évaluées à leur "juste" valeur. Nul doute que Big Pharma sera obligé de changer de stratégie, une stratégie qui devra être plus scientifique et mieux préparée (mais nous leur faisons confiance).

Il faut remercier encore le Formindep qui a permis cette réévaluation (à la baisse) en déposant un recours devant le Conseil d'Etat le 7 décembre 2009. Voir LA toute l'affaire sur le site du Formindep et les commentaires élogieux que nous en avons faits (ICI).

Il faut remercier Louis-Adrien Delarue qui a, dans sa thèse, contribué à populariser l'idée que les débats de l'HAS n'étaient pas neutres (c'est un euphémisme) : voir ICI.

Il faut remercier enfin l'expert (je dis cela pour l'embêter mais aussi pour souligner que nous avons besoin d'experts, on ne peut pas tout faire) Philippe Nicot (médecin généraliste) qui, non seulement a été rapporteur devant la Commission de Transparence, mais a aussi publié l'article de l'année sur l'Alzheimer, les experts et les médecins généralistes dans la revue Médecine : ICI. il serait utile que chaque médecin français puisse le lire (je dirais même chaque médecin partout ailleurs car les médicaments dits anti Alzheimer sont largement surévalués partout dans le monde).

(Alois Alzheimer - 1864 - 1915) (Crédit photographique : http://www.medarus.org/Medecins/MedecinsTextes/alzheimer.html)