La FDA alerte sur la simvastatine !

La FDA vient de publier un communiqué d'alerte (ICI) sur l'utilisation de la simvastatine (Zocor). (la simvastatine est aussi contenue en France dans le produit Inegy (ezetimibe plus simvastatine 20 ou 40 mg)), communiqué qui me rend perplexe car, si je connaissais les dangers des statines en général au point de doser, notamment dans les populations d'origine africaine, les CPK avant toute prescription, je ne connaissais pas la gravité potentielle des interactions avec d'autres molécules.

Que dit ce communiqué ?

1. Ne pas cesser le traitement par simvastatine 80 mg si les patients sont traités depuis plus de 12 mois sans preuve de toxicité musculaire
2. Ne pas initier de nouveaux traitements avec simvastatine 80 mg
3. Donner d'autres molécules aux patients qui n'atteignent pas les objectifs de LDL cholestérol sous simvastatine 40
4. Suivre les recommandations des AMM concernant les autres produits qui peuvent entraîner des risques d'atteinte musculaire en coprescription avec la simvastatine : Contre-indiqués : itraconazole, ketoconazole, posaconazole, erythromycine, clarithromycine, telithromycine, inhibiteurs des protéases (HIV), nefazodone, gemfibrozil, cyclosporine et danazol ; NE PAS DEPASSER 10 mg par jour de simvastatine en coprescription avec amiodarone, verapamil et diltiazem et ne pas oublier de ne pas les prescrire avec INEGY qui contient plus de 10 mg de simvastatine ! NE PAS DEPASSER 20 mg par jour de simvastatine avec amlodipine et ranozaline
5. Changer le traitement d'un patient qui aurait besoin d'une molécule qui interagirait avec la simvastatine
6. Rapporter les effets indésirables.

Ces instructions sont données à partir des résultats d'un essai (SEARCH) qui comparait simvastatine 80 vs simvastatine 20 en post infarctus (ICI).

Bon, n'oubliez pas que les atteintes musculaires peuvent aussi se produire en buvant du jus de fruit.

Il ne nous reste plus qu'à savoir s'il s'agit d'un effet de classe, les statines, ou d'un effet lié à la seule simvastatine.

Trois conseils (avis d'expert) : 1) prescrire des statines n'est pas anodin et de nombreux articles indiquent que la prescription chez des patients sans facteurs de risque a un faible effet préventif mais je vous citerai celui de la Revue Cochrane (ICI) qui est particulièrement dubitatif (je vous propose de lire le résumé en anglais à la fin de ce post) ; 2) doser les CPK avant de prescrire des statines ; 3) les cardiologues ont tendance à croire que le moins (de cholesterol) est magnifique avec (toujours) plus de statine, ce qui n'est pas toujours vrai, d'une part parce qu'il ne faut pas traiter des patients sur des valeurs tirées d'essais rétrospectifs et, d'autre part, parce que le niveau de cholestérol est un indicateur parmi d'autres des risques cardiovasculaires.

On attend avec impatience les réactions de l'AFSSAPS (qui vient de retirer du marché la pioglitazone, Actos, Competact) et de l'EMEA.

Pour ce qui est des squalènes, on attend encore (pandemrix et narcolepsie pour ceux qui ont oublié).

Revue Cochrane

Statins for the primary prevention of cardiovascular disease

Cardiovascular disease (CVD) is ranked as the number one cause of mortality and is a major cause of morbidity world wide. Reducing high blood cholesterol which is a risk factor for CVD events is an important goal of medical treatment. Statins are the first-choice agents. Since the early statin trials were reported, several reviews of the effects of statins have been published highlighting their benefits particularly in people with a past history of CVD. However for people without a past history of CVD (primary prevention), the evidence is less clear. The aim of this systematic review is to assess the effects, both in terms of benefits and harms of statins for the primary prevention of CVD. We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE and EMBASE until 2007. We found 14 randomised control trials with 16 trial arms (34,272 patients) dating from 1994 to 2006. All were randomised control trials comparing statins with usual care or placebo. Duration of treatment was minimum one year and with follow up of a minimum of six months. All cause mortality. coronary heart disease and stroke events were reduced with the use of statins as was the need for revascularisations. Statin treatment reduced blood cholesterol. Taking statins did not increase the risk of adverse effects such as cancer. and few trials reported on costs or quality of life. This current systematic review highlights the shortcomings in the published trials and we recommend that caution should be taken in prescribing statins for primary prevention among people at low cardiovascular risk.

FDA ET PRASUGREL : LE CONGRES S'EN MÊLE

Nous vous avions rapporté dans ce blog que la FDA avait reconnu des erreurs dans son comportement lors de l'exclusion du docteur Kaul du Comité qui devait statuer sur le prasugrel (FDA Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Panel Committee).

Eh bien, le Congrès américain, à la demande d'un parlementaire, le démocrate Bart Stupak (MI), appartenant à un sous-comité de la chambre des Représentants (celui-là même qui avait enquêté sur l'association ezetimibe / simvastatine), s'inquiète des liens entre la FDA et le laboratoire Lilly.

Un autre parlementaire, le Représentant démocrate Maurice Hinchley (NY), membre d'un autre sous-comité, se pose des questions sur les liens étroits existant entre la FDA et l'industrie pharmaceutique et demande des explications à la FDA sur l'exclusion de Kaul et sur la définition de ce qu'est un biais intellectuel.
Il ajoute : " Cette situation n'incite pas les hommes politiques à faire confiance à la FDA pour surveiller l'industrie pharmaceutique. Il me semble que le véritable conflit d'intérêt dans cette affaire concerne Lilly qui va profiter de façon importante de l'approbation de la molécule."

A suivre.

FDA + PRASUGREL POUR ELIMINER CLOPIDOGREL - PLAVIX

Quand vous verrez prasugrel sur des ordonnances, vous vous rappellerez les faits suivants :

Depuis quelques mois la presse scientifique est bombardée d’articles, de commentaires et d’analyses économiques laissant penser que le prasugrel est une « meilleure » molécule que le clopidogrel. C’est ce qu’on appelle le pré-marketing mené au niveau des leaders d’opinion et des experts en général. Une fois que ces leaders sont « convaincus » ils deviennent les avocats de la molécule et sont montrés, exhibés, payés dans les congrès internationaux pour être des supers délégués médicaux. Ils ne reviennent jamais en arrière même si, ensuite, des articles viennent contredire ce qu’ils avaient affirmé auparavant : les experts ne se trompent pas et auraient trop peur que les firmes se mettent à révéler les avantages qu’ils ont reçus dans leur période promotionnelle.

Nous savons tous ici combien le clopidogrel est actuellement trop largement utilisé hors de ses indications officielles et utilisé trop longtemps dans certaines de ces indications au vu des résultats des essais cliniques disponibles. Lui aussi, dans le processus de supplantation de l’aspirine, a été livré aux marketeurs et a eu droit à des super experts. Ce n’est donc pas une défense de notre française molécule que vous lirez ici mais un constat que l’histoire est en train de bégayer.

La campagne marketing pro prasugrel est un grand classique du genre et vise le remplacement de la molécule précédente par une molécule plus « moderne » dont on se rendra compte ensuite qu’elle n’apportait pas des avantages décisifs et qu’elle procurait plus d’effets indésirables que la précédente.

Le point de vue actuel, tel qu’il est rapporté par des sources « sérieuses », une sorte de Plus Petit Dénominateur Commun du marketing académique, se résume à ceci : le prasugrel procure une meilleure protection contre les événements cardio-vasculaires que le clopidogrel au prix d’un risque de saignement plus important.

Eh bien, qui l’eût cru ?, c’est exactement la position adoptée récemment (le 3 février 2009) par le Food and Drug Administation advisory panel (unanimité : neuf voix contre une).

Ce vote à la soviétique ou à la tunisienne ne fait quand même pas l’unanimité.

Comme par hasard, un expert en physiologie cardiovasculaire, le docteur Sanjay Kaul de Los Angeles, qui avait dans le passé exprimé des critiques sur la molécule, a été écarté au dernier moment de la réunion.

Un expert non membre du panel commente ainsi : « Si vous éliminez quelqu’un qui était sur le point de critiquer et que vous manœuvrez en ce sens, il n’est pas anormal que le vote soit unanime. » Un autre expert, membre du panel, ajoute : « J’ai eu l’impression d’assister à un pique-nique familial et que la décision avait été prise auparavant. »

Il semblerait que Kaul ait été exclu la nuit précédant la réunion pour « biais intellectuels », en réalité la publication de 5 abstracts lors d’une réunion de l’American Heart Association qui s’était tenue à la fin de l’an passé. Le président de la section Nouvelles Molécules de la FDA, le docteur John Jenkins, prétend avoir été mis au courant de la teneur de ces 5 abstracts (1,2,3,4,5) quelques jours auparavant et que, lisez bien, « Bien que ces abstracts soient indépendants de tout soutien financier, ils présentaient des biais intellectuels. » ! Et Jenkins d’ajouter : « Nous voulons que les membres du comité viennent à la réunion l’esprit libre et qu’ainsi ils puissent donner des avis sur les données. »

Diable !

Nous avons déjà décrit sur ce blog combien la FDA se préoccupait peu des conflits d’intérêt financiers lors de la réalisation d’essais cliniques mais, en revanche, et c’est tout à son honneur, elle met au jour des conflits d’intérêt intellectuels jusque là ignorés. Ce nouveau conflit signifierait-il que toute personne qui n’est pas d’accord avec le vote souhaité par la FDA est un biais intellectuel en puissance ?

Le problème avec le prasugrel est donc de savoir si son efficacité comme antiagrégant in vitro et in vivo est suffisamment importante pour faire "oublier" les saignements qu’il provoque.

Eh bien, justement, les abstracts du bon docteur Kaul, considèrent que l’essai pivot du prasugrel, TRITON-TIMI-38, ne montre pas des résultats cliniques aussi déterminants que l’analyse officielle ne le suggère et se fondent sur la survenue d’infarctus du myocarde non fatals qui ne sont pas l’élément essentiel des critères composites retenus comme critère principal. Il avait d’ailleurs déjà dit publiquement que les bénéfices cliniques ne semblaient pas contrebalancer les effets indésirables, c'est-à-dire le risque de saignement.

La FDA craignait-elle que Kaul ne soit disposé à fournir des données pertinentes concernant les abstracts et prêt à en parler ?

Quoi qu’il en soit, un certain nombre d’experts se sont prononcés favorablement par rapport à l’essai TRITON.

D’une part en considérant qu’il répondait à un certain nombre d’interrogations qui se faisaient jour quant aux limites du clopidogrel et d’autre part en indiquant que les données en faisaient un meilleur antiplaquettaire.

Cependant, d’autres experts (6) trouvent, comme Kaul, que les critères de diagnostic des infarctus intégrés dans l’essai ont été étendus et que c’est grâce à cela que les résultats ont été obtenus ; de façon symétrique, tous les saignements n’auraient pas été recensés ou, certains, auraient été minimisés, ce qui rend l’analyse efficacité / risque de l’étude initiale une plaisanterie.

Enfin, le risque cancérigène de la molécule a été évoqué… sans être prouvé ni écarté.

On le voit, la FDA a utilisé des méthodes peu orthodoxes pour éliminer un expert embarrassant et a pris outrageusement parti pour les firmes (Lilly – Daiichy – Sankyo) au nom de la "modernité".

A suivre.

Je me suis largement inspiré d'un article paru dans Heart wire. dont je ne cesserai de rappeler que cette revue internet dit ce qu'elle a à dire (elle est bien informée) et qu'elle est aussi sponsorisée. Je ne dirai pas qu'elle est totalement indépendante mais elle a le mérite d'annoncer la couleur et de ne pas se cacher derrière son petit doigt. Que les chasseurs de conflits d'intérêt se mettent en chasse !

Références

1. Kaul S, Diamond GA, and Shah PK. Abstract 988: Do high-risk characteristics (history of stroke or TIA, age >75 years, weight <60>Circulation 2008; 118:S638-S639.
2. Kaul S, Shah PK, and Diamond GA. Abstract 4014: Timing of benefit with prasugrel in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: reanalysis of TRITON-TIMI 38 results. Circulation 2008; 118:S818-S819.
3. Kaul S, Shah PK, and Diamond GA. Abstract 4015: Validity of the combined efficacy plus safety composite endpoint (net clinical benefit) in TRITON-TIMI 38. Circulation 2008; 118:S819.
4. Kaul S, Shah PK, and Diamond GA. Abstract 4016: Does prasugrel provide a clinically important treatment benefit compared with clopidogrel? A Bayesian analysis of TRITON-TIMI 38. Circulation 2008; 118:S819.
5. Kaul S, Shah PK, and Diamond GA. Abstract 4587: Weighted composite endpoint analysis of TRITON-TIMI 38: Disconnect between analytical equivalence and clinical importance. Circulation 2008; 118:S916.
6. Serebruany V. Prasugrel versus clopidogrel [letter]. N Engl J Med 2008; 358:1298; author reply 1299-301.

CONFLITS D'INTERETS : LA FDA NE FAIT PAS SON BOULOT

Selon un rapport des contrôleurs du Department of Health and Human Services américain [The Food and Drug Administration's Oversight of Clinical Investigators' Financial Information. Department of Health and Human Services, Office of Inspector General. January 2009. Available at http://www.oig.hhs.gov/oei/reports/oei-05-07-00730.pdf.] la FDA ne fait pas son boulot qui est de s'assurer que les recommandations fédérales exigeant des promoteurs d'essais cliniques qu'ils rassemblent les informations financières concernant les investigateurs lors de la sortie des essais et qu'ils essaient de minimiser les possibilités que les intérêts financiers modifients les résultats soient respectées.

Près de 42 % des nouvelles demandes de commercialisation d'un produit approuvées par la FDA en 2007 ne comportaient pas d'informations sur de potentiels conflits d'intérêt concernant les investigateurs susceptibles d'entraîner des biais au cours du processus d'approbation. Bien plus : dans un cinquième des cas où ces informations étaient présentes, la FDA n'est pas intervenue.

La FDA n'a pas nié les faits rapportés.

Les faits importants de ce rapport sont les suivants :

• Seulement 1 % des investigateurs (206 sur 29691) a déclaré un intérêt financier.
• La FDA ne dispose pas de la liste complète des investigateurs cliniques et ne pratique pas des inspections sur sites pour confirmer que les informations financières soumises sont complètes, ce qui signifie qu'elle ne peut savoir si les promoteurs ont fourni des informations finacières sur tous les investigateurs.
• Pour 42 % des demandes approuvées par la FDA, les informations financières sont manquantes, pour 23 % des demandes le certificat de déclaration est manquant et dans 28 % des demandes les sponsors "due-diligence", c'est à dire "avec un devoir élémentaire de précaution" (ou : de bonne foi).
• La FDA ne documente pas les informations financières pour 31 % des demandes.
• Dans 20 % des demandes où apparaissent des conflits d'intérêt financiers ni la FDA ni les promoteurs ne font quelque chose.

Rassurant, non ?