Jour 16 des idées médicales répandues françaises et internationales non fondées sur les preuves : l'utilisation de la Metformine dans le diabète non insulino-dépendant.

La metformine (Glucophage ou Stagid en France) est recommandée par les sociétés savantes comme traitement pharmacologique de première intention chez le patient diabétique de type 2 en excès pondéral (ICI).

Mais le Collège National des Généralistes Enseignants précisait ceci en 2016  (et rien n'a changé) :

Dans un article de synthèse (1) l’intérêt thérapeutique de la metformine, qui est le traitement de référence initial des patients DT2 est contesté.

Ce principe actif :

• N’a jamais fait la preuve de son efficacité en termes de réduction de la morbimortalité cardiovasculaire et de la mortalité totale, ni dans un essai randomisé en double insu indemne de biais (UKPDS 34 (2) et son extension (3) ne répondaient pas à cet impératif), ni dans les méta-analyses (4, 5)
• N’a jamais démontré son efficacité dans la prévention des complications microvasculaires cliniques spécifiques du DT2 2, 6).
• Augmente la mortalité (RR = 1,60 ; IC95 = 1,02-2,52) quand il est associé à un sulfamide versus un sulfamide seul, résultat initialement attribué à l’aléa (2), mais qui a été confirmé dans 2 méta-analyses (4, 7).

Ces données doivent conduire à n’utiliser la metformine qu’en connaissance de cause, c’est à dire pour un ratio bénéfice/risque favorable sur la seule réduction de l’HbA1c (critère intermédiaire) avec une tolérance bien évaluée.

Bibliographie

1. Boussageon R, Gueyffier F, Cornu C. Metformin as first line treatment for type 2 diabetes: are we sure? BMJ 2016;352:h6748 doi: 10.1136/bmj.h6748.
2. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.
3. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577-89.
4. Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, et al. Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Plos Med 2012;9:e1001204.
5. Stevens RJ, Ali R, Bankhead CR, et al. Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin: systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials. Diabetologia 2012;55:2593-603.
6. Boussageon R, Gueyffier F, Cornu C. Effects of pharmacological treatments on micro and macrovascular complications of type 2 diabetes: what is the level of evidence? DiabetesMetab 2014;40:169-75.
7. Lamanna C, Monami M, Marchionni N, et al. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis of randomised clinical trials. DiabetesObesMetab 2011;13:221-8.

LE DIABETE DE TYPE 2 : UN CAS D'ECOLE POUR LA STRATEGIE DE KNOCK

La stratégie de Knock (ou disease mongering) consiste, dans le cas du diabète sucré de type 2 (ou diabète gras ou diabète de la maturité) à

1. Dramatiser sa fréquence à partir de chiffres vérifiables mais peu vérifiés : deux millions de Français seraient porteurs d'un diabète de type 2 et il en existerait 600 000 qui s'ignoreraient (diabétiques "invisibles") selon Wikipedia. Trois millions selon la Mutuelle Nationale Territoriale.


2. Dramatiser l'augmentation des nouveaux cas réelle et prévisible en parlant d'une maladie épidémique.


3. Imposer une stratégie de lutte reposant sur un rationnel éprouvé (sinon prouvé) : combattre les complications cardiovasculaires et microcirculatoires sans preuves réelles (oeil et rein).


4. Promouvoir une stratégie thérapeutique simple et univoque en visant trois critères de substitution : l'HbA1C ou hémoglobine glyquée inférieure à 7, le LDL cholesterol inférieur à 1 et la pression artérielle inférieure à 140 - 90.


5. S'appuyer sur un leitmotiv univoque qui serait que "The Lower the better" ou, en français "Moins c'est mieux".


6. Privilégier les essais sponsorisés par Big Pharma qui n'apportent rien sur le plan essentiel de la diminution significative de la mortalité totale mais qui autorisent la vente de nouveaux médicaments qui n'ont fait la preuve ni de leur efficacité ni de leur innocuité (cf. les glitazones).


7. Négliger l'article fondateur du traitement du diabète ou UKPDS (pour United Kingdom Prospective Diabetes Study) qui privilégie uniquement la metformine.


8. Faire des campagnes nationales grand public pour "sensibiliser" les patients et, surtout, les futurs malades. En France comme à Abidjan.


9. Mobiliser les associations de patients comme l'AFD (Association Française des Diabétiques) dont on connaît les liens, il suffit de regarder la page d'accueil, avec l'industrie pharmaceutique et les marchands de diététique. Mais une recherche rapide sur google est impressionnante : ici et là.


10. Mobiliser les experts de tous poils afin que, tels des Hare Krishna, les leaders d'opinion internationaux, nationaux, locorégionaux psalmodient partout "MOINS C'EST MIEUX !", à tous les coins de rue, dans les Congrès comme dans les restaurants où ils mangent au frais de Big Pharma, dans les hôpitaux comme dans les Formations Médicales Continues sponsorisées par Big Pharma, par la CPAM ou par les syndicats médicaux... dans les allées du pouvoir (la DGS) comme dans les locaux des Agences Gouvernementales (HAS) ou presque (InVS). Hare Krishna, Hare Krishna.


11. Investir tous les lieux de pouvoir afin de promouvoir le traitement (voir le CAPI), le dépistage, le surdépistage et la propagation des fausses rumeurs, tout ceci, au nom des experts, et le faire assumer par la CPAM, bon toutou de la HAS et des industriels, qui agit sous le masque de l'amélioration des performances et de carottes budgétaires pour les médecins.

Il est également nécessaire de cacher, de taire, de réduire au silence tous les arguments contraires et de nier tous les faits qui s'opposent à cette fantastique stratégie d'intoxication.

Et les experts peuvent compter sur le silence de la presse médicale qui est, à quelques exceptions près, aux ordres, sur le silence de la presse grand public dans le même métal, le silence des politiques qui ne savent qu'emboîter le pas sur celui des leaders d'opinion qui leur permettent de faire du sentiment (sauver des vies !) et d'engranger facilement des voix.

Quels sont les principaux arguments contre le tout diabète (LE MOINS EST L'ENNEMI DU MIEUX)

1. Il n'existe quasiment qu'une seule étude qui montre une diminution de la morbimortalité en traitant le diabète de type 2 : l'étude UKPDS et vous verrez ici les commentaires que j'en ai faits (l'étude, brandie comme un étendard par les experts dits indépendants, est d'une très faible qualité méthodologique, surtout vers la fin puisque le nombre des perdus de vue est aussi important que dans le cas d'une étude menée par l'InVS et qu'elle est non comparative). Elle est surtout favorable à la metformine (glucophage, stagid en France), ce dont les industriels et donc les experts ne sont pas SATISFAITS puisque la molécule est génériquée depuis de nombreuses années


2. Le critère de substitution HbA1C est sujet à caution ou plutôt l'application de la formule "The Lower the Better" n'est pas appropriée le concernant : un essai récent (Lancet 2010;375:481-9) a montré qu'une HbA1C en dessous de 7 entraînait plus de morts qu'une HbA1C supérieure à 7 et qu'une augmentation de mortalité réapparaissait au dessus de 9 ! Etonnant, non, pour les experts du Toujours Moins ? Et cet essai dit observationnel confirme trois essais contrôlés dont je vous ai déjà parlé ici. Ce qui n'empêche pas les recommandations grand public de préconiser un chiffre inférieur à 7 sur le net comme dans la rue !


3. La baisse jusqu'auboutiste et de la pression artérielle et du LDL cholesterol conduit également à des effets inverses (la fameuse courbe en U) ou n'entraîne pas les effets escomptés.
4. Des études indiquent que la baisse de la mortalité cardiovasculaire chez les diabétiques s'est déjà produite avant que l'on ne s'occupe de faire baisser strictement l'HbA1C (Fox CS et al. JAMA 2004;292:2495-9 ; Dale AC et al. BMJ 2008;337:a236) et que le nombre des dialyses rénales pour diabète a diminué de 40 % aux Etats-Unis entre 1996 et 2006 alors que c'était la période où l'accès à la dialyse était devenue plus facile (Burrows NR et al. Diabetes Care 2010;33:73-7)
5. Le slogan "Toujours moins !" induit une débauche de prescriptions tant pour la baisse de l'HbA1C (jusqu'à la trithérapie) que pour la baisse de la pression artérielle (tri voire quadrithérapie) et du cholestérol (bithérapie) avec, en outre, de l'aspirine pour délayer le tout. Les interactions médicamenteuses font florès et sont rarement prises en compte.

Nous sommes bien au coeur de la Stratégie de Knock : le diabète est une cause nationale, tout le monde doit s'en préoccuper, les médecins, les malades comme les futurs malades, les sociétés ssavantes, les associations de patients, les politiques, les Autorités de santé dans une gabegie formidable de fonds, d'allocations, de ressources.

Tout le monde y croit. Tout le monde se sent concerné.

Les industriels du médicament et des dosages vont ganger de l'argent.

Les médecins également par le biais du nombre de consultants et des honoraires accordés par la prime à la Performance (appelée CAPI).

Mais il s'agit, à n'en pas douter, de mauvaise médecine. comme l'écrit Des Spence, médecin généraliste à Glasgow (un des endroits du monde avec la Karélie finlandaise où le taux d'infarctus du myocarde est un des plus élevés de la planète), dans le British Medical Journal.

Je vous livre sa conclusion avec laquelle, comme d'habitude, vous me connaissez, je ne suis pas d'accord à cent pour cent, mais je vous laisserai conclure : Le diabète de type 2 est véritablement de la mauvaise médecine car il a autorisé les médecins à se vautrer dans le confort facile d'un modèle de maladie, évitant le chaos froid d'une politique sociale s'attaquant à l'obésité. Il est temps pour les médecins de promouvoir la santé plutôt que d'être payés pour promouvoir Big Pharma.

FAUT-IL OU NON TRAITER LE DIABETE OU LE MIEUX EST-IL L'ENNEMI DU BIEN ?

La vieille certitude médicale, toujours moins, est-elle en train de voler en éclat ? Le traitement du diabète sucré est-il à la croisée des chemins ?

Depuis de nombreuses années il était acquis que moins l'HbA1C (un marqueur glycémique) était élevée et plus les patients diabétiques étaient protégés des complications macro et microangiopathiques. Trois études parues cette année semblent dire le contraire.

Les faits.
Contrairement à toutes les idées reçues et malgré le nombre colossal de malades diabétiques dans le monde, une seule étude contrôlée existait dans la littérature mondiale montrant des bénéfices à traiter les patients diabétiques : l'UKPDS ou United Kingdom Preventive Diabetes Study (1) ! Et l'étude date de 1998 !

Qu'est-ce qu'on en apprenait au bout de dix ans ?

1. Que les nouveaux patients diabétiques traités par sulfamide hypoglycémiant et par insuline avec comme objectifs glycémiques à jeun respectivement 1,08 et 1,26 g/l a permis de réduire non significativement les complications de la microangiopathie (et notamment le recours à la photocoagulation rétinienne : - 25 %) par rapport à un groupe témoin.
   
2. Que chez les patients en surpoids (traités surtout par metformine) il y avait en plus réduction (non significative) des complications de macroangiopathie et de mortalité.
3. Enfin, dans les groupes contrôle strict l'HbA1c était en moyenne de 7 % contre 7,9 dans le groupe contrôle.

Un certain nombre de chercheurs se sont posé la question : ne faut-il pas, pour mieux contrôler les complications du diabète, augmenter les exigences et abaisser l'objectif de contrôle de l'HbA1c ?

La réponse est non.
Trois études sont parues récemment :

1. ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes : 10251 patients, âge moyen = 62 ans, durée moyenne de la maladie = 10 ans, suivi moyen = 3,5 ans) (2) n'a pas montré de diminution du risque d'infarctus non fatal, d'AVC non fatal ni de mort pour cause cardiovasculaire dans le groupe où la moyenne de l'HbA1c était de 6,4 contre 7,3 % dans l'autre groupe. En réalité l'essai a été arrêté avant son terme en raison d'un excès de mortalité dans le groupe intensif.
2. ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Diseases : 11140 patients, âge moyen = 66 ans, durée moyenne de la maladie = 10 ans, suivi moyen = 3,5 ans) (3) a trouvé une petite réduction de tous les événements dans le groupe strict (6,4 % versus 7,3 % dans l'autre groupe) largement due à la réduction (- 21 %) de la néphropathie (nombre de nouveaux cas de microalbuminurie) mais sans effets sur la macroangiopathie.
3. VADT (étude chez les militaires vétérans américains : 1791 patients, âge moyen = 60,5, durée moyenne = 5,6 ans) (4) n'a montré aucune différence significative entre le groupe intensif (6,9 %) et le groupe normal (8,4 %).

Ces trois essais vont dans le même sens : un contrôle plus strict de l'HbA1c chez des patients présentant un diabète de type 2 évoluant depuis des années et notamment en l'abaissant en dessous de 7 % :

1. Ne diminuent pas les complications cardiovasculaires.
2. S'accompagnent d'une augmentation du nombre des accidents hypoglycémiques
3. Entraînent une augmentation des coûts : soit en raison du passage à l'insuline (dosages de la glycémie capillaire) ou en raison de la prescription d'un antidiabétique en plus pour atteindre les objectifs
4. Pourraient entraîner un excès de mortalité.
   

Mais il y a eu la publication des résultats de la prolongation de l'UKPDS (étude non contrôlée) ; 3277 patients, âge moyen à l'entrée dans l'essai = 54 ans ; durée de suivi 10 + 7 ans) (5) qui ont montré que les patients qui étaient bien contrôlés pendant la première année, même si les traitements initiaux n'étaient pas maintenus, tiraient un certain bénéfice par rapport à ceux qui n'avaient pas eu un contrôle strict. Mais cette étude a un très faible niveau de preuves.

Qu'en conclure ?

1. Que le mieux est l'ennemi du bien ?
2. Que les nouveaux patients (comme dans l'étude UKPDS) doivent être particulièrement suivis, éduqués, traités et qu'il est nécessaire de comprendre que la durée est un élément essentiel de leur maladie et qu'il est peut-être possible, notamment chez les patients en surpoids, de diminuer les complications macroangiopathiques ?
   
3. Que les patients déjà traités depuis des années et qui présentent des HbA1c élevées (> 10 %) sont particulièrement à risques et qu'il est nécessaire de tenter quelque chose ?
   
4. Que chez les patients déjà traités depuis des années, avec des antécédents d'hypoglycémie sévère, et/ou avec une espérance de vie mimitée, et/ou avec des complications macro et microangiopathiques déjà sévères et/ou des comorbidités importantes et/ou des diabètes pour lesquels il paraît difficile de changer et les habitudes de vie et les traitements, il est nécessaire de ne pas se fixer des objectifs trop drastiques ?

FINALEMENT :

1. Première étape : conseils d'hygiène de vie + metformine
2. Deuxième étape : ajouter sulfamides hypoglycémiants et / ou insuline si nécessaire
3. Troisième étape : passer à l'insuline ou intensifier l'insuline
4. Quatrième étape : pas d'autres produits car non validés sauf cas exceptionnels.
   

Références

(1) UKPDS Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998;352:854-65.
(2) Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2545-59
(3) ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2560-72
(4) Duckworth W et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. NEJM 2009;360:129-39
(5) Holman R et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. NEJM 2008;359:1577-89