Toujours être prudent pour prescrire dans la "vraie" vie à partir des résultats d'un essai clinique contrôlé robuste (et a fortiori peu robuste).

Le commentaire de Andrew J Fox que vous trouverez ICI est une pépite. Il analyse les différences de résultats entre un essai contrôlé robuste positif et une étude observationnelle plutôt robuste (est-ce un oxymore ?) négative.

En bref : une étude contrôlée bien menée signifie qu'il faut se méfier d'une généralisation dans la vraie vie sans tenir compte des conditions de la vraie vie et des vraies prescriptions. 

Les faits.

1. L'étude contrôlée

L'essai contrôlé spironolactone vs placebo chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère a été publié en 1999 : Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) (ICI).

Un résumé : 

Les conclusions des auteurs : 

Conclusions

Blockade of aldosterone receptors by spironolactone, in addition to standard therapy, substantially reduces the risk of both morbidity and death among patients with severe heart failure. (N Engl J Med 1999:341:709-17.)

La spironolactone fait le job.

2. L'étude observationnelle

Quelques années après Juurlink et coll publient en 2004 un essai observationnel dans lequel ils analysent les liens entre les prescriptions de spironolactone et les dossiers d'hospitalisations de 1,3 million de patients adultes en Ontario entre 1994 et 2001 (LA).

Les résultats sont pour le moins surprenants (et terrifiants).

• La publication de l'essai RALES s'est accompagné d'une "explosion" des prescriptions de spironolactone
• Parmi les patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque les prescriptions de spironolactone sont passées de 34 pour 1000 patients en 1994 à 149 pour 1000 en 2001
• Les hospitalisations pour hyperkaliémie sont passées de 2,4 à 11 pour 1000 patients
• La mortalité associée est passée dans le même temps de 0,3 à 2 pour 1000 patients
• La publication de RALES n'a pas été associée à une diminution significative des taux de réadmission pour insuffisance cardiaque et des taux de décès
• Il s'est passé quelque chose.

Conclusions: The publication of RALES was associated with abrupt increases in the rate of prescriptions for spironolactone and in hyperkalemia-associated morbidity and mortality. Closer laboratory monitoring and more judicious use of spironolactone may reduce the occurrence of this complication.

Ouaouh !

3. Un peu de technique

Andrew J Fox souligne à juste titre la différence entre validité interne et validité externe d'un essai clinique. Nous en avions parlé sur ce blog : ICI.

La validité interne d'un essai clinique c'est analyser sa robustesse, s'assurer qu'il n'existe pas de biais, d'interférences, d'erreurs méthodologiques, et cetera, dans le cadre strict de l'essai. Voir ICI 

La validité externe d'un essai clinique interroge sur l'extension de ses résultats en dehors de son contexte expérimental.

Andrew J Fox soulève des points critiques bien connus chez les commentateurs des essais cliniques contrôlés et leurs rapports avec la vraie vie.

• La population des essais cliniques contrôlée est particulière : elle répond à des critères d'inclusion stricts ce qui signifie que les patients exclus sont peut-être ceux qui sont les plus nombreux dans le monde réel, ici, par exemple, l'âge moyen dans l'étude contrôlée était de 65 ans et l'âge moyen dans l'étude observationnelle était 75 ans
• La prescription de spironolactone dans la "vraie" vie a été étendue à des malades qui n'ont pas été étudiés dans l'essai contrôlé selon l'adage classique (et faux) : qui peut le plus peut le moins
• Ainsi les prescriptions ont été étendues au minimum à des malades tout-venants, c'est à dire les patients exclus de l'essai contrôlé, c'est à dire, les trop vieux, les trop polypathologiques, les trop polymédicamentés, les trop insuffisants rénaux, les trop hors protocoles, les trop non-observants, les trop non compliants, les pas assez sévères, les peu représentés comme les minorités, les femmes...
• La population des essais cliniques contrôlés est mieux suivie : les dosages de kaliémie ont été en l'occurence beaucoup plus fréquents et chez les malades les moins fragiles a priori

4. Les conseils d'Andrew J Fox

Andrew J Fox est hospitalier et donne quelques conseils (qui pourraient a fortiori être suivis en médecine générale, lieu de tous les dangers, de toutes les interactions, de tous les imprévus, de toutes les surprises, et j'en passe) : 

• Si vous jugez que le patient que vous avez devant vous n'aurait pas pu être inclus dans l'essai RALES, soyez prudent : c'est qu'il est trop âgé, trop fragile, trop polypathologique...  Pesez le rapport bénéfices/risques
• Si vous doutez que le patient que vous avez devant vous aurait pu être inclus dans l'essai RALES, soyez prudent... Interrogez-vous sur la nécessité de lui prescrire de la spironolactone
• Si vous pensez que le patient que vous avez devant vous aurait pu être inclus dans l'essai RALES, soyez attentif à suivre scrupuleusement les conditions de l'essai : initiation des doses, titration, suivi des procédures de contrôle (ici dosages de la kaliémie aux mêmes fréquences). Si ce n'est pas possible, soyez encore plus prudent
• Faites attention aux critères d'entrée dans l'essai
• Tenez compte du fait que si certains patients n'ont pas été inclus dans l'essai RALES c'est parce que les investigateurs pensaient qu'ils n'en tireraient pas profit : pourquoi prendre le risque de tester vous-même ?

Il est évident que ces conseils sont encore plus difficiles à observer en milieu extra-hospitalier et notamment en médecine générale. C'est pourquoi les prescripteurs doivent être prudents, méfiants et toujours s'interroger : fais-je de la médecine expérimentale, vais-je apporter quelque chose au patient, ai-je le droit de prendre des risques ?

5. Conclusions plus générales

• La règle voulait jusqu'à présent (sauf exceptions) que l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché pour une molécule dans une indication précise soit fondée sur au moins un essai clinique contrôlé robuste : vs placebo ou vs molécule de référence
• Cette règle est de plus en plus contournée avec des essais de non-infériorité, par exemple.
• Cette règle est de plus en plus combattue par les industriels qui prétendent désormais qu'il suffit de réaliser des essais robustes IRL (In Real Life), c'est à dire des essais observationnels, comparatifs ou non, rétrospectifs ou non, sur dossiers cliniques électroniques ou non (sans avoir vu les patients), cas-témoins et cetera pour obtenir une autorisation.
• Il est des cas où, malgré une étude contrôlée négative (pas forcément bien menée, d'ailleurs), certains prétendent que les études observationnelles positives suffisent (il arrive même, comme dans le cas du Beyfortus/nirsevimab (LA) le mélange de données négatives contrôlées avec des données positives non contrôlées entraîne, comme par hasard, des résultats positifs.
• Cet exemple rapporté par Andrew J Fox montre que la validité externe a de l'importance !
• Le dogme que les essais observationnels ne peuvent être menés dans une indication particulière que si une étude contrôlée robuste a déjà montré des résultats positifs est en train de s'effondrer
• Mais il est clair que les études observationnelles ont toujours des indications : recherche d'effets indésirables rares, analyse de sous-groupes de patients, et cetera.

  
  

Bilan médical du lundi premier août au dimanche 7 août 2022 : validité externe, menaces, pédiatrie hospitalière, Mediapart, vacciner, douleurs neuropathiques.

 

Marilyn Monroe (1/06/1926 - 4/08/1962)

Validité externe d'un essai clinique.

La validité externe d'une étude clinique, nous prendrons l'exemple d'une étude contrôlée molécule active vs placebo, est au centre de la pratique médicale.

Voyons d'abord la définition de la validité externe : ICI

En résumé : une étude clinique bien menée montre que la molécule A est supérieure au placebo sur des critères définis par avance et considérés comme robustes, c'est à dire adaptés à la pathologie et/ou pertinents pour l'évolution clinique du patient, soit la maladie B. 

Pour savoir si une étude randomisée est robuste, lire LA l'article de Guyatt et Busse datant de 2016. 

Dans quelle mesure les résultats de cette étude sont applicables aux patients tout venants, qu'ils soient vus à l'hôpital ou qu'ils soient vu en extra-hospitalier et porteurs de la maladie B ? Tout venants signifie des patients qui n'ont pas été inclus dans l'essai parce qu'ils étaient, par exemple, trop vieux, trop polymédicamentés, trop jeunes, ou que leurs fonctions rénale, cardiaque, pulmonaire étaient trop dégradées ou parce qu'il s'agissait de femmes, de représentants de minorités ou autres...

Il est possible de dire par provocation que la validité externe n'est pas tellement que cela au centre de la pratique médicale puisque nous l'avons dit très souvent ICI ou LA, la plupart des pratiques médicales (hospitalières) ne sont pas fondées sur des résultats significatifs et reproduits émanant d'études cliniques contrôlées menées selon une méthodologie robuste.

Vous imaginez aisément que les pratiques entre-hospitalières sont encore plus sujettes à caution non pas parce que les médecins extra hospitaliers seraient des crétins finis, mais parce qu'il n'existe pas le plus souvent d'essais contrôlés et que les populations qui les consultent sont différentes ou mal catégorisées. 

La validité externe d'un essai est cependant à la fois au centre de la démarche d' Evidence Based Medicine et son impossibilité car les populations des essais contrôlés (outre le fait que la critique de leur robustesse peut être infinie) sont souvent à mille lieues des populations communautaires (on pourrait même dire que les populations communautaires correspondent exactement aux populations exclues des essais contrôlés !)

L'exemple du paxlovid est parlant. La HAS, mais d'autres agences non françaises, ont validé (pour des raisons qui pourraient paraître mystérieuses à des esprits scientifiques mais que l'on pourrait énumérer ainsi : qui peut le plus peut le moins, le principe de prévention, la peur des réactions de l'opinion publique à la non disposition d'un traitement "qui marche", ne pas fâcher les industriels qui les nourrissent, bla-bla-bla) la prescription du paxlovid chez des malades vaccinés alors que l'étude pivot Epic-HR (LA) ne comprenait aucun malade vacciné !

Publier des évènements indésirables liés à un médicament peut entraîner des menaces venant des employés de l'industrie pharmaceutique et des académiques

Article tout à fait surprenant : ICI.

Les hôpitaux, les prisons et les putes, telles sont les universités de la vie. J'ai passé plusieurs licences, vous pouvez me donner du Monsieur. Charles Bukowski

Pédiatrie hospitalière.

Cinq recommandations dans le cadre de Choosing Wisely pour améliorer la qualité des soins chez les enfants hospitalisés : LA. Prendre en compte : 

(1) length of intravenous antibiotic therapy before transition to oral antibiotics, (2) length of stay for febrile infants evaluated for serious bacterial infection, (3) phototherapy for neonatal hyperbilirubinemia, (4) antibiotic therapy for community-acquired pneumonia, and (5) initiation of intravenous antibiotics in infants with maternal risk factors for sepsis.

Grosse (grosse) polémique à propos d'un article de Lise Barnéoud dans Mediapart.

Malheureusement l'article (Vaccination, jusqu'où doit aller l'altruisme ?) ne peut être lu que sur abonnement : voir LA.

Donc, le commenter sans que vous l'ayez lu serait peu contributif .

En revanche, je vous propose de lire la discussion sur twitter initiée par Dominique Dupagne (@DDupagne) pour comprendre l'intensité des débats.

ICI

Vacciner tous les enfants (0-16) contre le covid et... contre le reste.

Pierre Callamand, pédiatre au centre hospitalier de Béziers, nous a gratifié d'un tweet enthousiaste et comminatoire pour la vaccination universelle des enfants contre toutes les maladies où il existe un vaccin. Etonnamment il n'a pas parlé de la grippe saisonnière et de la varicelle (un oubli ?)

Nous diffusons largement.

Image du centre hospitalier de Béziers

Les douleurs neuropathiques : des recommandations sous influence.

On me transmets des recommandations pour la prise en charge des douleurs neuropathiques : ICI. 

Je lis cela et comprends très vite que la lecture critique d'article ne fait pas partie de la philosophie de ces recommandations.

Je regarde les liens d'intérêts sur la base Eurosfordocs et je comprends : que les auteurs n'ont pas déclaré leurs liens d'intérêts et que je n'ai pu constater leurs conflits d'intérêts que parce que j'ai cherché.

C'est nul.

Le tableau suivant est très explicite (communiqué par 

Boson de Guiz

@Dr_Guiz)

Effet collatéral du Covid : l'industrie arrose moins.

J'en profite pour regarder qu'à cause du Covid, de l'annulation des congrès, de la diminution de mise en place d'études cliniques, les sommes octroyées par l'industrie pharmaceutique et des matériels aux médecins a largement diminué. Sans doute que ces nouveaux pauvres vont bientôt se plaindre sur les réseaux sociaux de leur nouvelle précarité...

Hello San Francisco (

Joe Pierre, MD

)

Cette phrase devrait être une évidence : 

Gros problème de notre société, qui semble ne pas prendre conscience que l'angoisse et la tristesse ne sont pas des maladies...

Autrice : 

Dr Peecs

@Psypeecs