Ennuis mortels lors de la (non) remise de la Pilule d'Or Prescrire

Je me suis rendu ce jour Espace Saint-Martin pour assister à l'une des réunions annuelles Prescrire.

Réunion en trois parties.

Première partie (mortels effets indésirables) : Victimes de médicaments : sortir du déni sociétal pour mieux soigner.

Une dame anglaise parlant français, Millie Kieve, mère de victime, nous a fait écouter "Les voix des victimes" (ICI). Elle représente l'association APRIL (adverse psychiatric reactions information link) (LA) Discours compassionnel et ascientifique digne d'une réunion paroissiale. Nous avons cependant appris que sa fille avait eu une dépression lors de la prescription de Diane 35 prescrite pour une maladie fibrokystique de l'ovaire (imaginaire, nous a-t-elle précisé). Les crétins qui disent qu'il n'y a qu'en France que Diane 35 posait problème... en sont pour leurs frais.

Une juriste présidente de l'association "Amalyste" (ICI et sponsorisée par Groupama), Sophie Le Pallec, a fait un exposé (Gueules cassées du médicament : d'épreuves en épreuves, LA), au début pleurnichard, avec photographies ad hoc de malades exposant les problèmes jurifdiques des patients ayant subi un syndrome de Lyell et de Stevens Johnson pour se faire indemniser de leurs lésions. Elle a parlé du recueil des données, de l'imputabilité, des signaux et du déni des médecins ainsi que de la méchante industrie pharmaceutique et de la nécessaire déclaration des effets indésirables par les patients. Elle a oublié de dire, quelqu'un l'a signalé dans la salle, que la majorité des syndromes de Lyell et de Stevens Johnson sont dus à 4 molécules : tetrazepam, allopurinol, lamotrigine et bactrim.

Enfin, Bruno Toussaint, directeur éditorial de Prescrire, nous a servi la soupe gnangnan Prescrire (catho de gauche à mon avis mais, vu le décor de la salle, parpaillot de gauche serait plus approprié) sur "D'abord ne pas nuire ; puis comprendre et agir" (ICI). Il nous a parlé du DES sans nous dire que la France (je veux dire les gynobs français) ont été à la pointe de la khonnerie puisque, sachant tout, ils ont continué d'en prescrire alors que c'était inefficace et dangereux. Il nous a aussi parlé du vioxx sans nous dire qu'il y a eu zéro mort en France (l'esprit français ou la victoire de la pharmacologie à la française?). Couplet sur le Mediator avec couplet secondaire sur le suffixe -orex qui aurait dû alerter tout le monde. Les professeurs de pharmacologie et de diabétologie (pour les professeurs d'obésologie nous seront muets) étaient-ils an orexiques ? Et il a terminé sur les pilules de troisième génération que l'on aurait dû ne pas prescrire. Il en conclut qu'il faut écouter les victimes des médicaments. Ouaip. Ecouter signifie aussi déclarer les effets indésirables. 

Lors des questions de la salle l'incontournable députée européenne Michèle Rivasi a mis en avant la possibilité qu'ont désormais les patients européens de signaler eux-mêmes les effets indsésirables en oubliant de préciser que l'Europe avait lâché la pharmacovigilance à l'industrie dans le cadre vide d'EudraVigilance (LA) (le fameux Paquet pharmaceutique de 2008). Un intervenant pharmacovigilant a souligné combien la déclaration par les patients des effets indésirables était de la poudre aux yeux qui allait augmenter le bruit de fond et empêcher de recueillir les vrais signaux.  Bruno Toussaint n'a pas été d'accord. Le père de Marion Larat, victime  de Méliane, est intervenu pour dire combien les choses avançaient et il a semblé très optimiste pour la simple raison que les informations étaient désormais données aux médecins. Il ne connaît sans doute pas l'inertie du milieu médical. Le professeur Giroux, pharmacologue à la retraite, a souligné combien la pharmacologie clinique n'était pas enseignée à la faculté et, en privé, m'a dit que cela allait en se détériorant. Irène Frachon a parlé, à la suite de Sophie Le Pallec, de la difficulté qu'avaient les victimes du mediator à se faire reconnaître et indemniser, et que le doute bénéficiait plutôt à l'industriel. Juste un point : la responsabilité des industriels, des agences, des prescripteurs est engagée, sans nul doute, mais, dans le cas du mediator, et c'est une expérience personnelle, des patientes se sont détournées de nous parce que nous leur refusions le mediator ou allaient se le faire prescrire ailleurs sans nous le dire. La responsabilité de patientes informées est aussi engagée. Jean Lamarche, pharmacien d'officine, rebondissant sur les propos d'un responsable d'association, a souligné combien les pharmaciens étaient démunis contre les ordonnances erronées, les ordonnances bourrées d'interactions médicamenteuses potentielles, les ordonnances de produits hors doses, hors AMM ou franchement dangereux.

Voici ce que j'aurais pu ajouter si j'avais eu le temps (je n'ai évoqué que quelques points durant mon intervention).

1. Très souvent les effets indésirables graves que l'on retrouve (avec difficulté) après commercialisation avaient été signalés et / ou évoqués (et enterrés) dans les dossiers d'AMM malgré le nombre étique de patients observés. L'exemple du pandemrix que Marc Girard m'avait signalé en son temps, à savoir 9 morts dans les essais pré AMM,  a illustré à la fois la naïveté des autorités compétentes et des relecteurs indépendants et la notion de sérenpidité car le pandemrix a peut-être entraîné des morts (jamais comptabilisés par la pharmacovigilance internationale) mais a entraîné des narcolepsies de novo (?)
2. Madame Kieve a dit que seulement 10 % des effets indésirables étaient signalés mais elle est loin du compte ! J'ai estimé personnellement qu'un effet indésirable grave pour 511 était effectivement déclaré et des données anciennes parlaient de 1 déclaré pour 4610 ! Le billet sur mon travail est ICI.
3. La déclaration des effets indésirables des médicaments n'est pas tout : il faut aussi que l'imputation se fasse. Et là, le classement vertical est extrêmement fréquent. Cela dépend également de la qualité des informations recueillies. Disons que les pharmacovigilants font de la rétention dans le public et de la destruction dans le privé. 
4. Qui sont les plus responsables juridiquement ? Les firmes, les agences ou les prescripteurs ? Il semble que, finalement, ce soient les prescripteurs, isolés, sans l'assistance de cabinets d'avocats, qui soient les plus facilement attaquables.
5. A aucun moment n'a été abordé le problème paradoxal des attaques portées de toute bonne foi contres des produits "anciens", dont les effets indésirables sont connus, répertoriés et étudiés, attaques dont les firmes profitent pour promouvoir de "nouveaux" produits, moins bien étudiés, aux effets indésirables potentiellement plus graves, et dix fois plus chers...

Deuxième et troisième partie : les (mortels) prix Prescrire.

Je suis toujours étonné que Prescrire continue d'appuyer sans nuances et avec son zèle idéologique obstiné la prescription en DCI (dénomination commune internationale) (prescrire en DCI c'est la sécurité des patients, prescrire en DCI c'est combattre le méchant capitalisme, prescrire en DCI c'est assurer des traitements pour les plus pauvres de la planète) et attribue des prix du conditionnement aux laboratoires méritants alors qu'il n'est pas possible, en prescrivant en DCI, de choisir son conditionnement. Comprenne qui pourra. Mon attitude : ne prescrire que le boîtage que l'on connaît. Bon, j'entends déjà les commentaires... Comme je ne peux faire confiance à chacun des pharmaciens chez lesquels vont mes patients je suis obligé de contrôler la délivrance de cette façon. Mais je n'ay arrive pas souvent.

Donc, cette année encore : pas de pilule d'or.

Mais "cité au palmarès", et en DCI imprononçable ou inécrivable : vaccin méningococcique conjugué  A, C, W135, Y. Je ne dirai rien sur le vaccin lui-même mais je dirai cependant ceci : s'il est un domaine où le conditionnement joue un rôle majeur, c'est bien celui des vaccins. Qui vaccine contre la grippe sait en double-aveugle de quelle aiguille il s'agit...

Dernier point pour conclure ce mortel palmarès : dire qu'il y a panne de l'innovation dans l'industrie pharmaceutique est peut-être vrai, les méchants chercheurs qui ne trouvent rien, et nul doute que big pharma investit surtout sur les marchés porteurs, c'est à dire avec grosses plus-values possibles, mais la raison principale évidente, me semble-t-il, est la suivante : l'amélioration constante de l'espérance de vie dans les pays "développés" est devenue asymptotique et la mortalité évitable est liée à des facteurs personnels (fumer, boire, manger) et / ou environnementaux au sens large. L'hygiène est supérieure à la médecine (ne le dites pas trop, les néo libéraux de tout poil, de droite, de gauche, d'extrême droite et d'extrême gauche vont vous tomber sur le rable au nom de la liberté de choix des consommateurs, oui, oui, j'ai bien écrit, des consommateurs) et le sera longtemps sur les prochaines années. L'arrêt du tabac a des conséquences plus favorables que la lobectomie sur l'espérance de vie des populations. Dans les pays dits moins développés, et pour certains, pré pasteuriens, les médicaments ont encore leur chance en raison des risques infectieux majeurs (qui ont disparu dans les zones développées). Mais une autre raison, pas secondaire du tout, est la suivante : big pharma investit sur des domaines porteurs où les investissements sont raisonnables (essais cliniques a minima), les marges majeures (en raison des prix exigés), les leaders d'opinion facilement démarchables, les associations de patients demandeuses, les agences peu regardantes, les médecins hospitaliers seuls intéressés... Vous avez deviné de quoi je veux parler ? Des anti cancéreux ! Une journée et demie de survie en plus et 1000 euro par jour le traitement. Vous rajoutez le domaine des vaccins, mêmes caractéristiques que précédemment, en rajoutant ceci : les vaccins ne sont pas généricables. La marge nette est de 98%

Bon, belle journée à l'Espace Saint-Martin (le buffet de petits fours était sympa. Mais comme je suis abonné à Prescrire je me suis dit que je mangeais mon argent) car, ne l'oublions pas, la Revue Prescrire a apporté la lumière à nombre de médecins, dont moi, voir le billet précédent (LA), qui n'avaient pas conscience de la nécessité d'un lieu critique capable d'exprimer la résistance à l'absence d'un enseignement indépendant de la médecine, la résistance aux instances gouvernementales incompétentes et la résistance aux efforts de big pharma pour cacher la vérité de ses produits en corrompant le milieu.

(Je ne vous ai pas parlé du représentant de Glaxo, un poème, il a failli me convaincre de sa bonne foi, LOL, la mission de big pharma dans le domaine de la pharmacovigilance, c'est comme si la revue Que Choisir, qui était associée à la journée Prescrire, était publiée par le MEDEF)

(J'ai discuté avec des gens charmants dont Alain Braillon qui m'a dit tout le bien qu'il pensait de l'e-cig : re LOL)

(Toutes les communications sont en accès libre sur le site Prescrire : LA)

Illustration : le cimetière juif de Prague.

La déclaration des effets indésirables graves ou inattendus par les médecins généralistes est possible et nécessaire.

A l'occasion de la publication d'un article que j'ai écrit pour la revue Thérapie et pour lequel, pour des raisons de droits, vous ne pourrez disposer que de l'abstract ICI, je vais en profiter pour, d'une part, me faire de la publicité personnelle (dites toujours du bien de vous, cela finira par se savoir et on ne saura pas qui a commencé), et, d'autre part, plaider pour la déclaration des effets indésirables graves et inattendus par les médecins généralistes.
Si vous souhaitez obtenir l'article in extenso, je vous l'adresserai personnellement si vous m'écrivez sur mon mail.

J'ai recensé tous les effets indésirables (EI) recueillis spontanément et par l'interrogatoire au cours d'une année d'exercice en 2010 pour avoir une idée du nombre absolu et relatif d'EI à recueillir et plus particulièrement de ceux qui doivent effectivement être déclarés par les professionnels de santé, c'est à dire les EI graves et les EI inattendus.
J'ai extrapolé en fonction de ma clientèle à une clientèle moyenne des Yvelines.

Les résultats sont les suivants :

1. Un total de 163 EI a été recueilli, soit 2,29 pour 100 actes
2. Ces EI ont concerné 57 classes pharmacologiques (opiacés, AINS, antihistaminiques, ...), 34 indications thérapeutiques (antalgiques, anti-infectieux, antidiabétiques, ...) et 18 domaines de prescription (rhumatologie, cardiovasculaire, infectiologie, ...)
3. EI graves et attendus : 12, soit 0,17 pour 100 actes ; soit 6,9 EI graves à déclarer pour une clientèle moyenne des Yvelines où j'exerce
4. EI non graves et inattendus : 0,07 pour 100 actes ; soit 2,9 EI inattendus pour une clientèle moyenne des Yvelines.
5. Les 8 molécules différentes impliquées dans les EI graves : amoxicilline (3), amiodarone (2), fentanyl (2), et suxamethonium, doxycline, methotrexate, nifédipine et cyamémazine (1)

J'en avais assez d'entendre les médecins râler qu'on leur cachait tout, qu'on ne leur disait rien sur les effets indésirables des médicaments, que les Agences ne faisaient pas leur boulot et les industriels encore moins et qu'eux, pauvres petites oies innocentes, ils prescrivaient dans le noir...

J'en avais assez d'entendre les médecins râler de ne pas avoir de données de pharmacovigilance tout en continuant de ne pas recueillir et de ne pas déclarer, parce qu'ils n'avaient pas le temps, parce qu'ils n'avaient pas que cela à faire, parce que c'était trop difficile, parce qu'on ne pouvait le faire en ligne sur internet, voire parce que ce n'était pas rémunéré.

Or, pour que les CRPV (Centres régionaux de Pharmacovigilance) fassent leur boulot, il leur faut du matériel, de la matière, des faits, des recueils, des données, tout simplement. Je sais qu'on m'objectera aussi qu'ils ne font pas toujours leur boulot, que certains des dossiers passent à la poubelle, mais que, surtout, et c'est un des points cruciaux, l'imputation des cas (c'est à dire la procédure d'évaluation, et nous avons la chance et la malchance en France d'avoir  une procédure française, car, comme chacun le sait, les Français sont plus malins que les autres, et font mieux que le reste de la planète réunie, la procédure Dangoumeau) est parfois le deuxième sas pour le classement vertical, surtout quand les résultats de ces imputations vont à l'inverse de l'idéologie dominante chez les pharmaco-vigilants et / ou de la politique gouvernementale (qui, comme on le sait, est indépendante du lobby académique et pharmaceutique).

Où en étais-je ?

Pour avoir des données il est nécessaire que les médecins déclarent.

C'est tout.

Donc le médecin qui râle contre la désinformation de Big Pharma, de l'administration ou de untel ou de une telle, sur les effets indésirables, je commencerais par lui demander combien d'effets indésirables graves et / ou inattendus il a déclaré à son CRPV.

J'ajouterais enfin sur le chapitre du découragement que j'attends toujours que mon CRPV m'adresse les imputations qu'ils ont faites à partir de mes déclarations (2010 - 2011).

Voici les informations nouvelles que j'ai recueillies par rapport à ce que j'avais publié en 1990 (LA) et par rapport aux données de la littérature française et internationale et qui concernent TOUS les EI :

1. Ce sont les EI liés à la prescription d'antalgiques qui sont les plus fréquents parmi les 34 classes thérapeutiques impliquées : 30,1 %, ce qui est près du double de mon étude de 1990 (17 %)
2. Ce sont les EI liés à la prescription d'opiacés qui sont les plus fréquents parmi les 57 classes pharmacologiques impliquées  : 16,1 % contre 7 % dans une étude française récente (Chouilly)
3. Ce sont les EI liés à la prescription dans le domaine de la rhumatologie qui sont les plus fréquents   pour 18 domaines de prescription : 33,1 % alors qu'il s'agit le plus souvent du domaine cardiovasculaire dans toutes les études publiées
4. Il est intéressant de noter que pour l'OMG (l'Observatoire de la Médecine Générale) (LA) 22,5 % des motifs de consultation concernent des pathologies douloureuses.
5. Commentaire : Il est possible que le déplacement des prescriptions des antalgiques de palier 1 vers les antalgiques de paliers 2 et 3 puisse expliquer ce phénomène alors que de façon concomitante les EI graves augmentent avec ces produits en France, aux Etats-Unis et en Angleterre et au Pays de Galles. 

Mais la vraie question, me semble-t-il, est la sous déclaration des EI graves, phénomène mondial et qui n'est pas lié au système de santé : on le retrouve partout, que le paiement soit à l'acte, qu'il y ait capitation on inscription sur une liste... Et cette sous-déclaration n'est pas seulement le fait des médecins généralistes, les mêmes données sont retrouvées à l'hôpital.

Selon nos données et les extrapolations que nous avons faites, les MG français pourraient recueillir en une année, j'arrondis, 5,275 millions d'EI non graves et devraient déclarer 388 500 EI graves et 162 000 EI inattendus. Pour mémoire, en 2007, la pharmacovigilance française a recueilli 759 EI graves de la part des MG. 

Selon nos données 1 EI grave sur 511 serait déclaré effectivement alors que des données officielles déjà anciennes indiquaient un taux de déclaration de 1 EI grave sur 4610.

Quelles conclusions en tirer ?

Les données que j'ai recueillies m'ont étonné : je m'attendais à beaucoup plus d'EI non graves ; je ne m'attendais pas à ce que soient les antalgiques et les opiacés qui arrivent en tête de liste. Ce qui devrait tous vous inciter au moins à recenser les EI pour vous rendre compte de façon quantitative et qualitative des EI engendrés par vos prescriptions.

Il faut déclarer car la charge de travail ne m'a pas semblé énorme (je parle des EI graves et / ou inattendus) : respectivement 6,9 et 2,9 pour une année.

Il faut que les enjeux de la pharmacovigilance soient compris par les médecins ainsi que son rôle fondamental dans le suivi des produits et des prescriptions, mais il faut que les CRPV soient aussi conscients des contraintes de la médecine générale et de la charge de travail ajoutée qui en résulte. Il faudrait aussi que la culture du secret des Agences qui recueillent ces effets soit levée pour que les MG puissent avoir un suivi post déclaration et, notamment, que le résultat de l'imputation soit indiqué.

Il faut avoir à l'esprit le taux de sous-déclaration quand nos doctes pharmacovigilants, diligentés par les agences gouvernementales, nous rassurent sur les EI des médicaments et des vaccins en particulier.

Déclarez, chers amis, vous alimenterez éventuellement des publications et vos revues favorites (Prescrire par exemple) auront plus de grain à moudre.

J'ajoute que je ne suis ni maître de stage en médecine générale, ni chargé de recherche et que j'ai été aidé pour la relecture par des personnes qui se reconnaîtront.

PS : Un gentil commentaire de Prescrire : LA.