Actos : le rapport de la CNAMTS à l'origine de la suspension est d'une douteuse qualité !

J'avais prévu, à la suite de la suspension de commercialisation de la pioglitazone (Actos et Competact) par l'AFSSAPS - ICI- (que j'avais trouvée justifiée a priori), de me moquer de la FDA (que j'avais beaucoup louée sur ce blog pour ses alertes ICI pour la simvastatine / ZOCCOR et LA pour la finasteride / PROSCAR) qui avertissait à propos de la pioglitazone mais qui ne suspendait pas : voir le communiqué de la FDA ICI.

J'ai eu raison de ne pas me moquer.

Car voilà qu'un collègue me transmet le fameux rapport de la CNAMTS sur la pioglitazone, rapport que tout le monde a vanté comme exemplaire (et le collègue me l'a transmis pour implicitement en louer les mérites).

Je vous invite à le lire ICI et à revenir sur le blog pour lire mes commentaires. A moins que vous ne vouliez me faire confiance (ce qui est pour le moins aventureux).

Je veux préciser également, mais il semble qu'il s'agit d'une précaution superfétatoire, que je n'ai aucun lien et encore moins de conflit d'intérêt avec la maison Takeda. Mon penchant pour Tanizaki, auteur japonais parfois génial, ne pouvant, à mon avis, être l'esquisse de l'esquisse d'une preuve que j'ai des liens avec l'Empire du Soleil Levant qui ne soient autres que littéraires.

J'imagine maintenant que vous avez lu le rapport de 41 pages (et je suis désolé, il n'est pas signé).

Préliminaires : les essais antérieurs et notamment les essais développés aux US indiquent qu'il est probable que les cancers de vessie induits par la pioglitazone le sont après environ deux ans d'exposition. Par ailleurs, il est admis que la pioglitazone est un promoteur du cancer dont les premières cellules cancéreuses apparues sont liées essentiellement au tabac et à des substances cancérigènes contenus dans certaines peintures (dont on me dit qu'elles sont retirées du marché).

Le rapport. Je vais prendre 4 exemples montrant la qualité du rapport de la CNAM, son sérieux et sa véracité scientifique.

1. Comment sont attestés les cancers de vessie incidents (page 11 du rapport) : Les cas incidents de cancer de la vessie ont été identifiés par les hospitalisations rapportées dans le PMSI avec un diagnostic principal ou relié de cancer de la vessie et dans le même séjour un acte chirurgical traceur lourd et/ou une instillation vésicale d'agent pharmacologique par cathétérisme urétral et/ou une chimiothérapie et/ou une radiothérapie (tableau I)
2. Comment sont attestés les patients ayant reçu de la pioglitazone (page 18 du rapport) : L’exposition à la pioglitazone est décrite comme suit : au moins deux délivrances au cours d’une période de 6 mois entre 2006 et 2009. L’exposition a été codée comme une variable unidirectionnelle dépendante du temps : un patient est considéré comme exposé à partir du 4ème mois calendaire après la première délivrance et jusqu’à la fin du suivi.
3. Comment sont attestés les patients fumeurs (page 19 du rapport) et là, on touche au sublime : Par ailleurs, l’exposition au tabac n’étant pas directement mesurable dans les bases de données, la comparabilité des groupes pour ce facteur a été mesurée : 1. par la comparaison des taux d’incidence dans les deux groupes exposés et non- exposés de l’incidence du cancer du poumon et des cancers ORL qui constituent des marqueurs de l’imprégnation tabagique de chaque groupe
   2. par un indicateur prenant en compte la consommation de médicaments de la bronchopathie chronique obstructive en 2006 et/ou une hospitalisation avec un codage de tabagisme. Pour la consommation médicamenteuse on retenait au moins trois dates de délivrance différentes en 2006 de Combivent® ou de Spiriva® dont les indications sont traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Pour les hospitalisations les codes CIM10 spécifiques enregistrés dans le PMSI entre 2006 étaient pris en compte (tableau IV).
4. Sans oublier le facteur confondant suivant, la situation sociale (sic) (page 19 du rapport) : De plus la situation sociale est un déterminant de cancer, le taux de couverture à la couverture malade universelle complémentaire (CMUc) chez les personnes de moins de 60 ans a été comparé entre les groupes. D’ailleurs les ALD liées à la consommation tabagique sont plus fréquences chez les personnes titulaire de la CMUc [21].

Ainsi, selon le bon vieux principe que la multiplication des à peu près corrige l'erreur globale, le rapport conclut avec force (mais peut-être pas avec la robustesse souhaitée) : L’analyse de cette cohorte de 1,5 million de patients diabétiques suivis en France entre 2006 et 2009 conforte l’hypothèse de l’existence d’une association statistiquement significative entre l’exposition à la pioglitazone et l’incidence du cancer de la vessie. et passez muscade. Grâce à cet attrape nigaud rigolo, l'AFSSAPS est la première agence qui suspend la pioglitazone (bientôt suivie par l'agence allemande) et la base de données de la CNAM devient une référence universelle.

On l'aura compris, cette étude souffre de défauts majeurs : pas d'anatomopathologie pour les cancers de vessie ; peu d'éléments concernant l'exposition véritable des patients à 24 mois de pioglitazone (aucun élément sur l'observance et a fortiori sur les dosages sanguins) ; l'exposition au tabagisme est "mesuré" de la façon la plus farfelue qui soit sans éléments rétrospectifs (nombre de paquets/ années), utilisation de critères de gravité sans commune mesure avec la banalité du tabagisme (nombre de cancers du poumon et ORL), corrélation avec la prise de médicaments utilisés dans la BPCO (Combivent et Spiriva) dont on connaît la surutilisation en dehors de l'AMM et des pathologies liées possiblement au tabac.

Mais le rapport a réponse à tout (il faut lire la discussion pour s'en convaincre).

Je comprends un peu mieux que la FDA ait été plus prudente.

Je voudrais terminer en disant ceci : je n'ai jamais initié de traitement par actos ou competact.

Je me moque comme d'une guigne de la suspension de la pioglitazone par l'AFSSAPS.

Je suis atterré par le niveau scientifique de l'Agence qui ne pourrait pas faire de publication dans une revue ayant un Comité de Lecture indépendant.

(Photographie : la CNAMTS a tordu les cuillers de pioglitazone grâce à la technique d'Uri Geller)

Addendum du 31 mars 2016 : Une étude canadienne de cohorte confirme que la pioglitazone entraîne un sur risque de cancer de vessie (et non avec la rosiglitazone). ICI L'étude CPAM n'est pas citée mais ils avaient raison avant tout le monde.... Hum...

Erratum du 13 mai 2016 : L'étude canadienne cite l'étude de la CPAM comme le dit un commentateur de ce jour : "En réponse à l'addendum du 31 mars 2016: ben si l'étude CNAM est citée, référence 5

Neumann A, Weill A, Ricordeau P, Fagot JP, Alla F, Allemand H. Pioglitazone and risk of bladder cancer among diabetic patients in France: a population-based cohort study. Diabetologia2012;55:1953-62. doi:10.1007/s00125-012-2538-9 pmid:22460763.

Elle a d'ailleurs été publiée dans un journal avec IP correct, Diabetologia, la deuxième revue avec le plus fort IP en diabétologie.

A bon entendeur.

" Petit commentaire associé : l'IP "correct" de Diabetologia est un avis d'expert.

PS du 26 décembre 2016 : un essai rétrospectif infirme l'essai de la CNAMTS : ICI
Mais c'est un essai labo !

MEDIATOR : COMPLEMENT D'ENQUETE (SUITE ET PAS FIN)

L'affaire Mediator dont je vous ai déjà parlé ici le 14 octobre dernier est pleine de rebondissements.
La parution du rapport de l'IGAS que vous pourrez lire ici, et avec ses annexes si le coeur vous en dit, éclaire une partie du problème : celui de l'AFSSAPS et celui des laboratoires Servier.

Les politiques ne peuvent laisser tomber l'affaire, notamment Xavier Bertrand dans la majorité, à la fois juge (maintenant) et partie (quand il était Ministre de la Santé) et le cardiologue Gérard Bapt dans l'opposition qui va mener une enquête parlementaire.

Un certain nombre de médias ont analysé l'affaire et j'en retiens deux : Mediapart et Marianne dont je vous livre deux commentaires très documentés, le premier et le second, qui montrent que les journalistes peuvent faire du bon travail... quand ils enquêtent...

Mais le résumé (très long) de l'affaire par Marc Girard est un modèle du genre. Il retrace les arcanes de l'affaire avec une précision exemplaire. Il répond à nombre de questions que personne n'a encore évoquées, il lève l'équivoque sur le rôle de Lucien Abenhaim, et cetera, et cetera.

Voici le résumé des questions que pose Marc Girard et auxquelles il répond :

Pour l’essentiel, ces mensonges et contre-vérités sont les suivants :

1. les effets cardio-pulmonaires des fenfluramines relèveraient d’une toxicité de classe désormais bien connue qui toucherait les anorexigènes amphétaminiques ;
2. grâce à l’étude IPPHS dirigée par L. Abenhaim, ces effets toxiques auraient été reconnus "sans ambiguïté" ;
3. cette étude aurait permis aux autorités françaises de prendre "immédiatement" les mesures de santé publique qui s’imposaient ;
4. l’impeccable réactivité des autorités françaises s’opposerait à l’incurie des Américains qui auraient autorisé la dexfenfluramine malgré les résultats défavorables de l’étude IPPHS ;
5. la base de données de la CNAM d’où sont sorties les récentes "études" ayant permis de confirmer et de quantifier la toxicité de Médiator correspondrait à une innovation remarquable qui bouleverserait les méthodes de travail habituelles en pharmaco-épidémiologie ;
6. la courageuse obstination d’un pneumologue brestois à permis de contrer les intérêts de Servier et de faire retirer Médiator du marché français.

Puis, si vous souhaitez, une fois n'est pas coutume, voir de l'information grand public de qualité satisfaisante, mais située dans un champ particulier de l'affaire, voir la vidéo de TF1 qui est d'une grande clarté (merci à Alain Braillon de me l'avoir transmise) : ICI.

Tout cela ne serait rien sans la responsabilité des prescripteurs qui, sans vouloir rendre leur culpabilité moins importante, et il y a eu des prescripteurs "honnêtes" et d'autres, obésologues et autres "spécialistes" du surpoids plutôt filous (on espère, non, je ne ris pas, que notre Roselyne Glaxo nationale n'ait pas pris et mediator et isoméride à s'en faire péter les valves...), prescripteurs donc qui ont été bombardés d'informations contradictoires et d'alertes plus ou moins cachées, plus ou moins fondées et, surtout, en bons médecins non spécialistes de la pharmacologie clinique et encore moins de la pharmacovigilance, se sont fiés aux Agences et aux Autorités qui ne retiraient pas le médicament du marché. Car, il faut le dire, au delà des polémiques, l'AFSSAPS a détruit pour longtemps la parole publique en termes de médicaments, elle a taché pour longtemps le rôle de service public auquel elle aurait dû se cantonner en ne prenant pas la défense des patients (les obèses ne sont pas encore malades, me semble-t-il) et en se réfugiant derrière l'intérêt des firmes françaises (pour sauver des emplois dans les circonscriptions sensibles).

J'espère que les lecteurs de ce blog se rappelleront ce que nous disions au moment de la "pandémie grippale" de l'an passé et combien les rapports rassurants de l'AFSSAPS et de l'INVS et les propos lénifiants de la DGS paraissent maintenant inquiétants eu égard ce qui n'a pas été fait pour le Mediator.

PAS DE SIROPS AVANT DEUX ANS : UN SCANDALE SANITAIRE ?

Après les poumons "blancs" de Madame Bachelot (cf. supra image de D Falcon), voici les poumons "inondés" de l'AFSSAPS.

Sans autre forme de procès, l'AFSSAPS a adressé une note à certains médecins, note que je n'ai toujours pas reçue, qui stipule que les fluidifiants bronchiques et autres sirops sont désormais interdits chez les enfants de moins de deux ans. Cette information se retrouve ici sur le site de l'Agence.

Cette note a suscité un certain nombre de réactions sur les forums médicaux que je lis régulièrement et qui sont fréquentés de façon presque exclusive par des médecins généralistes.

Les réactions sont diverses et variées et témoignent, selon moi, de la formidable hétérogénéité du corps médical généraliste français et, au bout du compte, mais ce n'est pas la première fois que je le remarque, qu'il est, en les lisant et les analysant, extrêmement difficile de parler d'une communauté généraliste...

Et d'abord, pour clarifier les choses : J'ai été, je suis et je ne pourrai plus être un prescripteur de fluidifiants bronchiques chez les enfants âgés de moins de deux ans ; chez les nourrissons j'ai toujours considéré que les fluidifiants bronchiques (carbocystéine, acétylcystéine) étaient des produits peu efficaces sinon des placebos ; tout comme le benzoate de méglumine (fluisedal) et la bave d'escargot (hélicidine) ; je suis connu pour mes positions (très) critiques sur l'utilisation des placebos en médecine (ici par exemple), ce qui signifie une contradiction de plus dans mon exercice professionnel.

Et ensuite, avant de parler des autres, voici mon avis : Cela m'embête un peu que ces médicaments soient retirés du marché car il va me falloir plus de temps pour expliquer aux parents qu'il n'est plus possible de prescrire AUCUN traitement dans la rhinopharyngite ou la toux ou la bronchiolite de l'enfant ; cela m'embête aussi parce qu'ils vont se demander pourquoi j'en prescrivais avant (réponse complexe que je vous proposerai plus tard).

Voici un florilège (mais ce n'est ni critique ni moqueur) des propos que j'ai lus sur les forums.

1. L'AFSSAPS a pris une décision brutale alors qu'elle a été beaucoup moins empressée pour le retrait d'autres spécialités comme le mediator ou le diantalvic (allusion à la collusion de l'organisme gouvernemental à Big Pharma)
2. L'AFSSAPS ne connaît pas les "nécessités" de la médecine de ville où il est nécessaire de prescrire des sirops (la médecine d'en haut contre la médecine d'en bas)
3. L'AFSSAPS ne peut pas dire que ces produits sont des placebos et aussi des produits dangereux (incohérence des autorités)
4. Nous avons besoin de placebos pour soigner nos patients (débat complexe sur lequel j'essaierai de revenir un autre jour)
5. Les fluidifiants ne sont pas vraiment des placebos, on constatait une amélioration (avis d'experts)
6. Ces sirops, par quoi allons-nous les remplacer ? (inquiétude)
7. Le médecin généraliste a besoin de prescrire des médicaments pour rassurer les patients (prendre le point de vue du patient)
8. Il s'agit d'une décision autoritaire qui ne repose sur aucune donnée scientifique (mépris des gens d'en haut contre ceux d'en bas)
9. Cette interdiction rend paradoxalement ces produits efficaces au delà de l'âge de deux ans... (incohérence administrative)
10. Il y a un risque que l'on utilise des produits plus dangereux encore... (politique du pire)
11. Nous allons devoir adresser plus d'enfants aux urgences (chantage)
12. Les parents vont être déboussolés (les médecins sont déboussolés)
13. C'est un scandale que les Autorités se mêlent de nos pratiques... (autoritarisme gouvernemental)
14. Les conseils donnés aux parents sont d'une indigence absolue : conditions de couchage, hydratation, température de la pièce
15. Rien n'est proposé pour remplacer les dits sirops : miel, et cetera...

Et ce que je n'ai pas lu : à savoir surtout que l'AFSSAPS continue de dire que la kinésithérapie respiratoire a un intérêt alors qu'il semblerait, d'après les dernières publications connues, que son efficacité ne soit pas encore établie.

Bien entendu que cette brutale décision pose des questions sur nos pratiques.

Bien entendu que cette brutale décision pose des questions sur nos habitudes.

Bien entendu que cette brutale décision pose des questions sur nos croyances.

Bien entendu que cette brutale décision pose des questions sur nos habituelles facilités prescriptrices.

Bien entendu que cette brutale décision pose des questions sur notre arrogance prescriptrice.

Bien entendu que cette brutale décision nous impose de réfléchir à nos réflexes conditionnés.

Bien entendu que cette brutale décision nous impose de perdre plus de temps avec nos petits patients tousseurs.

Bien entendu que tous nos petits patients tousseurs ne se ressemblent pas.

Bien entendu que nos petits patients porteurs de bronchiolites vont encore plus nous poser des questions sur la gravité de leur état.

Bien entendu que cette décision brutale doit nous obliger à réévaluer nos pratiques.

Est-ce si irraisonnable ?

LE TRAMADOL EST UNE MOLECULE DANGEREUSEMENT TROP PRESCRITE

Au moment où va être effective la disparition du dextropropoxyphène-paracetamol sans ou avec caféine (DIANTALVIC et autre PROPOFAN) sous toutes ces formes (voir ce blog) en raison de décès et d'addiction essentiellement en Grande-Bretagne et dans les pays du Nord de l'Europe, je voulais souligner la dangerosité du tramadol, en général et essentiellement chez les personnes âgées.

En regardant mes chiffres d'effets indésirables pour l'année 2008 (non publié) je remarque qu'une classe pharmacologique (les antiinflammatoires non stéroïdiens) et une molécule (le tramadol) sont en tête des effets. Alors que je prescris extrêmement peu de tramadol.

Une de mes patientes, 86 ans, est hospitalisée dans un service de gériatrie aiguë (sic) de l'Assistance Publique. Au quatrième jour elle a des difficultés à parler, elle confond le jour et la nuit, elle a des trous de mémoire, elle est désorientée, a du mal à reconnaître ses proches.
On peut, à juste titre, invoquer l'hospitalisme, la difficulté du déracinement, le fait de dormir à deux dans une chambre et... la maladie elle-même qui l'a conduite à l'hôpital. Son fils, médecin, assiste à 21 heures à la distribution des médicaments et se rend compte que la patiente, sa mère, reçoit un demi lexomil et un tramadol à longue durée d'action dosé à 100 mg.

Damned !

L'infirmière confirme, en regardant l'ordinateur (les pancartes ont disparu du lit des malades) que les troubles ont commencé depuis la prescription conjointe de bromazepam / lexomil et de tramadol. Le fils, médecin, arrive à négocier le fait que l'on ne lui donne pas de tramadol le soir même et se fait engueuler le lendemain matin par une autre infirmière lui affirmant que puisque la patiente a toujours des troubles ce matin cela ne pouvait être le tramadol et qu'il faut faire confiance aux médecins (sic).

Le fils, médecin, finit par parler à l'interne à 15 heures qui fait l'étonnée et qui finit par avouer qu'elle ne savait pas pourquoi on avait prescrit du tramadol car la patiente ne souffrait de rien !

Le fils, médecin, fait remarquer à l'interne et à la chef de clinique venue à la rescousse pour sauver le corps médical universitaire, que les généralistes qui le veulent bien, pas ce médecin qui refuse, ont signé un contrat de Paiement à la Performance (CAPI) pour ne pas prescrire, entre autres de benzodiazépines à demi vie longue chez les personnes âgées !

Mais revenons à nos moutons.

Quel est l'intérêt de prescrire du tramadol ?

J'engage les confrères et les patients à déclarer leurs effets indésirables et notamment ceux dus au tramadol et, plus généralement, à refuser qu'on leur en prescrive pour des douleurs banales.

J'ajoute que trouver des profils de pharmacovigilance du tramadol sur Internet tient du parcours du combattant. Bien entendu l'AFSSAPS ne dit rien, ne fait rien, ne publie rien. La pharmacovigilance française est dans un tel état de déliquescence, comme le fiasco grippal nous l'a appris (Fiches de Pharmacovigilance rédigées par le cabinet de Roselyne Glaxo), qu'il ne faut s'étonner de rien. Sur le site de l'EMEA, pas grand chose, sinon que l'intérêt du tramadol dans les douleurs neuropathiques est nul, mais il n'y a pas d'AMM européenne pour ce produit. Deux agences se distinguent par leur transparence. L'Agence britannique et l'Agence néerlandaise (MEB).

J'ai recherché sur le site néerlandais de pharmacovigilance (l'AREB-- Merci Potard Déchaîné) ce qui pouvait avoir trait à la patiente de 86 ans.

Et j'ai trouvé ceci dont on peut lire la conclusion : "18 notifications d'hallucinations ont été reçues par Lareb. Ces rapports sont retrouvés de façon disproportionnée dans les bases de données du WHO et de Lareb. Les rapports retrouvés dans la littérature sont convergents. La plupart de ces rapports concernent des patients âgés prenant des substances psychotropes associées. Bien que ces facteurs puissent être confondants, en pratique le tramadol est utilisé chez ce type de patients. Les hallucinations surviennent généralement dans la semaine de l'initiation et disparaissent généralement après l'arrêt du traitement."

Ce cas d'espèce ne doit pas nous faire oublier la dangerosité potentielle du tramadol, notamment les formes à libération prolongée en raison de la durée des effets.

Il faut donc peser avec attention la prescription de ce genre de molécule, seule ou associée, préférer la codéine et savoir qu'il existe des effets croisésentre codéine et tramadol.

Le tramadol est commercialisé en France sous plusieurs noms de marque : contramal, topalgic, zamudol, ixprim, zaldiar et autres...