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| Louis Pasteur par Nadar |
Faut-il vacciner contre la grippe les patients non institutionnalisés de moins de 65 ans souffrant de pathologies chroniques graves ?
Cette question peut paraître saugrenue en France où la vaccination des personnes à risques est une évidence pour les décideurs et pour nombre d’experts, pourtant, une étude danoise « Effectiveness of vaccine against pandemic influenza A/H1N1 among people with underlying chronic diseases: cohort study, Denmark, 2009-10 » que l’on peut consulter en accès libre sur le site du BMJ (British Medical Journal) (ICI) se l’est posée. L’étude a été menée par une équipe du Statens Serum Institute (LA), organisme public rattaché au gouvernement danois qui joue un rôle de veille épidémiologique, de recherche, et qui fabrique également des vaccins .
L'étude
Objectif : Il s’agissait, dans une population de patients de moins de 65 ans souffrant de maladies chroniques, de mesurer l’impact de la vaccination par le Pandemrix (seul vaccin contre le virus A H1N1 utilisé au Danemark pendant la pandémie) sur la survenue de cas de grippes confirmées et sur les hospitalisations pour grippes confirmées en tenant compte à la fois du temps écoulé depuis la vaccination et du risque effectif de contracter la grippe calculé en fonction de l’évolution de l’épidémie.
Méthodes : La population étudiée était composée des 388 069 Danois âgés de moins de 65 ans pour lesquels la présence d’une pathologie chronique avait été retrouvée grâce au registre des hospitalisations effectuées pendant les cinq années précédentes. Les informations sur les hospitalisations ont été croisées avec celles sur la vaccination ou non, la date de vaccination, le diagnostic de grippe confirmé biologiquement, et sur l’éventuelle hospitalisation avec un diagnostic de grippe confirmé biologiquement. Seules les grippes confirmées biologiquement ont été retenues pour l’étude.
Ces informations ont été mises en regard de l’évolution de l’épidémie de grippe pour en déduire l’efficience du vaccin en fonction du temps écoulé depuis la vaccination. C'est-à-dire la capacité du vaccin à éviter soit une infection par le virus de la grippe H1N1, soit une hospitalisation due à cette infection, en fonction du temps écoulé depuis la vaccination de chaque individu (entre J1 et J7, entre J8 et J14, et au-delà de J14) et en tenant compte également des âges et du nombre de pathologies.
Résultats :
La population : 20,6%, soit 79 988 sujets de la population étudiée étaient vaccinés avec au moins une dose de Pandemrix. Un total de 49 435 sujets (12,7% de la population) a reçu le vaccin saisonnier, dont 29691 l’ont reçu avant le vaccin pandémique. Quelques 11 000 sujets (3% de la cohorte) ont reçu le vaccin saisonnier seul alors que 76,4 % (296342) des sujets de la population étudiée n’a reçu aucun vaccin.
Les deux critères de jugement : 799 sujets ont présenté des grippes confirmées biologiquement et 718 n’étaient pas vaccinés alors que 229 sujets de la population ont été hospitalisés pour grippe avec un diagnostic confirmé biologiquement et 188 n’étaient pas vaccinés.
Les sujets vaccinés par le vaccin pandémique avaient un risque sensiblement accru d’avoir un diagnostic de grippe confirmé ou d’être hospitalisés dans les 7 jours suivant la vaccination par rapport aux individus non vaccinés respectivement de -112% (CI95 -187% à -56%) pour le diagnostic et -258% (CI95 -464% à -127%) pour l’hospitalisation.
De J8 à j14 après la vaccination on ne retrouvait pas d’effet protecteur du vaccin ni pour la grippe ni pour l’hospitalisation pour grippe (absence de différence significative).
Au delà du quatorzième jour après la vaccination le vaccin avait une efficience de 49% (CI95 10% à 71%) pour le diagnostic de grippe mais aucune efficience pour éviter les hospitalisations pour grippe. Cette absence d’efficience était d’autant plus nette que les sujets étaient atteints d’un plus grand nombre de pathologies.
Quand seul le vaccin contre la grippe saisonnière (quelques 11 000 sujets) était administré, le risque de diagnostic de grippe augmentait significativement, multiplié par 2,31 (CI95 1,65 à 3,25), et le risque d’hospitalisation pour grippe était multiplié par 2,55 (CI95 1,38 à 4,70).
Enfin, l’efficience chez les sujets ayant reçu les deux vaccins était la même que celle du vaccin Pandemrix seul.
Des explications et des hypothèses pour ces résultats surprenants
Premièrement : lorsqu’on évalue l’efficacité globale du vaccin contre la grippe sans tenir compte de la relation entre le moment de la vaccination et l’évolution de l’épidémie de grippe comme cela est fait systématiquement en France, on a fortement tendance à surévaluer l’efficience du vaccin. Par exemple en France, beaucoup de personnes ont été vaccinées par le Pandemrix après le pic épidémique (plus de la moitié des vaccinés) au nom du risque supposé d’une deuxième vague. Celle-ci n’a pas eu lieu et toutes ces personnes n’ont donc aucun eu risque d’avoir contracté la grippe. Dans une vision globalisante elles seront comptabilisées parmi les personnes protégées par le vaccin.
Deuxièmement : on peut, au contraire, pour expliquer le peu d’efficacité apparente du vaccin chez les sujets les plus fragiles mais qui se vaccinent, faire l’hypothèse que les personnes qui se vaccinent ont plus facilement recours aux soins et seront donc diagnostiquées plus facilement comme présentant une grippe. La vaccination et le diagnostic de grippe seraient donc liés au comportement des personnes. D’où une sous-estimation de l’efficience du vaccin. Mais cela reste à démontrer.
Troisièmement : l’augmentation relative du risque de grippe pendant les sept premiers jours après vaccination pourrait aussi être due à une exposition au virus plus importante dans la salle d’attente du médecin au moment de la vaccination. Si cela s’avérait vrai, cela donnerait la mesure de l’importance du risque pris par les autorités en appelant la population à se rassembler dans les centres de vaccination.
Quatrièmement : mais l’observation d’une augmentation du risque de diagnostic de grippe et de ses complications chez les personnes vaccinées de manière itérative par le vaccin trivalent saisonnier contre la grippe peut conduire à des hypothèses d’un autre ordre. Certaines études sont mentionnées dans l’article danois lui-même, comme cette étude canadienne qui analyse quatre études observationnelles (ICI) et conclut à une augmentation significative des diagnostics de grippe et des hospitalisations lors de la pandémie de 2009 chez les personnes ayant reçu le vaccin saisonnier trivalent pendant l’épidémie grippale de la saison précédente. Sans pouvoir toutefois éliminer les biais.
Cinquièmement : L’immunité à médiation cellulaire ou non spécifique est responsable de la protection croisée car les lymphocytes CD8 sont capables de reconnaître les structures invariables retrouvées chez toutes les souches de virus de la grippe et peuvent donc stimuler une réaction de l’organisme en présence de virus de la grippe quelle que soit la souche. Ce type d’immunité est insuffisante en elle-même pour empêcher l’infection mais dans l’enchaînement de réactions provoquées par l’infection grippale, elle est en première ligne et joue le rôle de starter. Or, le vaccin ne contient que des fragments de virus (hémagglutinines) jouant la fonction d’antigènes mais qui sont la part variable du virus d’une souche à l’autre. Une étude néerlandaise publiée dans le Journal of virology en 2011 (LA) montre que chez un groupe d’enfants vaccinés annuellement, l’immunité à médiation cellulaire n’est pas stimulée, alors qu’elle l’est chez des enfants non vaccinés. La réponse immunitaire serait donc moins efficace chez les enfants vaccinés. Les auteurs pointent donc le risque qui existe à promouvoir une vaccination généralisée des enfants. Pour en revenir à l'étude danoise on peut faire l’hypothèse qu’une diminution de l’immunité protectrice à médiation cellulaire serait responsable d’une plus grande fragilité des personnes vaccinées chaque année vis-à-vis de toute nouvelle souche de virus. Ces personnes ne disposant pas ou plus d’une immunité cellulaire donc d’une protection croisée contre de nouvelles souches de virus leur permettant de déclencher rapidement une réponse immunitaire en cas de survenue d’une telle souche. Une autre étude va dans ce sens et laisse suspecter que la présence d’anticorps non immunisants contre le virus actuel en l’absence d’une immunité à médiation cellulaire efficace que seule l’infection virale permet de promouvoir pourrait être à l’origine de formes de grippe sévères par formation de complexes immuns non neutralisants (ICI et commenté LA).
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| La petite Sirène - Copenhague |
Petit retour en arrière pour expliquer comment cette étude, que jamais un cerveau expertal français n’aurait eu l’idée de mener, remet en cause toute la politique française passée, présente et à venir et pourquoi personne n’en discutera jamais dans la sphère publique.
En 2009 un nouveau virus grippal H1N1 a émergé au Mexique, initiant une pandémie.
Une telle pandémie était attendue depuis plusieurs années, et l’OMS alertait les populations et les gouvernements sur son caractère inéluctable et potentiellement gravissime, même si la souche virale pressentie par l’OMS était autre que celle qui a provoqué la pandémie de 2009, puisque c’était le virus H5N1 qui était redouté, virus mieux connu sous l’appellation de virus de la grippe aviaire.
Pendant plusieurs mois, de l’été 2009 à décembre, la population et les professionnels ont été soumis à un pilonnage médiatique et institutionnel sans précédent, qui mettait l’accent sur les risques encourus en cas d’infection, et sur l’absolue nécessité d’une vaccination généralisée pour éviter une avalanche de morts. Cette mobilisation forcée a contribué à désorganiser les services de soins et de prévention, a focalisé l’attention sur la grippe et a accaparé les soignants, mais aussi certaines administrations, provoquant sans aucun doute une perte de chance pour des personnes atteintes d’autres pathologies. Ceci alors même que les médecins infectiologues hospitaliers avaient pris acte de la bénignité de la pandémie grippale dès la fin juin en France (LA).
En dépit de cela, la France est le pays qui a acheté le plus de vaccins, proportionnellement à sa population. La commande, signée définitivement en juillet 2009 en s’appuyant sur des avis d’experts, portait sur 94 millions de doses de vaccins dont 50 millions étaient des vaccins Pandemrix, produits par GSK. Ce vaccin présentait la particularité de contenir un adjuvant, le squalène, utilisé seulement jusqu’à alors dans certains vaccins contre la grippe administrés aux personnes âgées de plus de 65 ans (Fluad, Gripguard). L’expérience de cet adjuvant et les essais cliniques chez des adultes jeunes était très limitée voire quasi inexistante chez les enfants et les adolescents, car les essais, et notamment l’évaluation des effets indésirables n’avaient porté que sur quelques dizaines de nourrissons et enfants de 6 mois à 9 ans et sur quelques dizaines d’adolescents de 10 à 17 ans (LA). Pourtant les organismes publics n’ont pas hésité à inciter à la vaccination de dizaines de millions de personnes dans ces groupes d’âge.
La raison invoquée pour l’introduction à la va vite de ce nouvel adjuvant non évalué dans le vaccin, était que sa présence permettait d’augmenter l’efficacité du vaccin, c'est-à-dire sa capacité à faire produire rapidement des anticorps par l’organisme en quantité suffisante contre le virus grippal A/H1N1 pandémique, avec une quantité moindre de fractions antigéniques. Or, ces antigènes sont longs à produire, mais surtout beaucoup plus chers. Alors que le squalène ne coûte rien et est disponible en grande quantité. La réduction de la dose d’antigènes dans le vaccin devait donc permettre de produire des vaccins plus rapidement.
Le fait est que malgré une quantité 4 fois moindre d’antigène dans le Pandemrix comparé aux vaccins contre la grippe saisonnière, 3,75 µg au lieu de 15µg, le vaccin de GSK a été livré à la France après les vaccins commandés par les Etats-Unis, qui avaient, pour leur part, exigé des vaccins sans squalène, semblables dans leur composition aux vaccins saisonniers classiques. Cette exigence était motivée par des rasions historiques. En 1976, lorsqu’un nouveau virus de la grippe avait été découvert chez un soldat américain, une campagne de vaccination avec un nouveau vaccin expérimental avait provoqué la survenue d’un nombre anormal de syndrome de Guillain-Barré, syndrome neurologique invalidant d’origine auto-immune et de cause inconnue, entraînant une paralysie progressive. Des études avaient montré par la suite une augmentation du nombre de cas de Guillain-Barré chez les personnes vaccinées (LA).
Les Etats Unis ont donc reçu leurs vaccins plus tôt et ont débuté la campagne de vaccination début octobre tandis que la France n’a pu commencer la campagne que le 20 octobre.
Dès l’été le pays entier a été tenu en haleine dans l’attente de l’arrivée des vaccins, présentés par les médias, les organismes chargés de la régulation sanitaire et le gouvernement, comme salvateurs et comme l’ unique moyen de défense contre une infection aux conséquences potentiellement mortelles pour des individus jeunes et en bonne santé.
A partir du mois de septembre, le nombre des cas de grippe relevés par le réseau de surveillance sentinelle a augmenté lentement et a franchi le seuil épidémique en semaine 43 c'est-à-dire précisément au moment où commençait la campagne de vaccination. Le pic épidémique a été franchi en semaine 49 début décembre, puis la diminution du nombre de cas a été très rapide et l’épisode épidémique était terminé début 2010.
La confusion entre syndromes grippaux et grippe vraie a contribué à entretenir une ambiance de panique. En réalité, les prélèvements effectués par les médecins du GROG (Groupes régionaux d’observation de la grippe composé de médecins de ville volontaires), qui effectuaient des prélèvements salivaires en cas de syndrome grippal, adressés ensuite aux CNR (Centre nationaux de référence) pour confirmation biologique du diagnostic par RT-PCR, ont montré que entre moins de 5% des syndromes grippaux début septembre, et 52% seulement en semaine 49 au moment du pic, étaient dus à un virus grippal.
Cette confusion, du public mais aussi des médecins, contribuait au sentiment diffus que la grippe était partout, menaçante.
Paradoxalement, face à une grippe brandie comme potentiellement mortelle, les autorités ont opté pour une vaccination dans des centres dédiés. Ce qui veut dire que pour obtenir une couverture vaccinale élevée, les autorités ont pris le risque de rassembler un grand nombre de personnes dans des lieux confinés, ce qui est le meilleur moyen en période épidémique, de contribuer à la diffusion d’une infection contagieuse comme la grippe. Plutôt imprudent pour une épidémie grave !
Le vaccin Pandemrix était indiqué en France chez les personnes âgées de 10 ans et au delà et n’était pas préconisé chez les femmes enceintes.
La consultation des bulletins de pharmacovigilance de l’AFSSAPS permet de constater que à la mi-décembre 2,45 millions de doses de Pandemrix avaient été administrées. A la fin janvier on avait dépassé les 5 millions. Ce qui signifie que plus de la moitié de doses ont été administrées après le pic pandémique. Il n’est pas possible de déterminer s’il s’agissait de premières ou de deuxième dose.
Au total l’INVS retient dans son bilan (ICI) 1334 hospitalisations en soins intensifs ou réanimation qualifiés de cas graves. Cette qualification des cas est importante car elle détermine la notion de facteur de risque. Une pathologie, ou un état, rencontrée plus fréquemment parmi les cas graves hospitalisés en Unité de Soins Intensifs ou en réanimation sera considérée comme un facteur de risque de complication car l’on présumera que cette fréquence plus importante signifie un risque plus important de présenter des complications en cas de grippe. A son tour, cette caractérisation des facteurs de risque servira de fondement aux recommandations vaccinales. Par exemple , parmi les cas graves hospitalisés (1334) il y avait 66 femmes enceintes qui représentaient environ 5% des cas hospitalisés. Or, il n’y a pas 5% de femmes enceintes dans la population générale c'est-à-dire quelques 3 millions mais environ trois fois moins. Mathématiquement, il est possible d’en déduire que les femmes enceintes ont un risque plus élevé d’avoir des complications, ce qui n’est pas faux. Risque plus élevé égale vaccination donc le Haut Conseil de Santé Publique (HCSP) recommande de vacciner toutes les femmes enceintes dès le deuxième trimestre (LA).
Mais il y a quatre objections à ce raisonnement.
Le premier c’est que les chiffres de l’INVS pour l’estimation des cas graves mélangent les cas confirmés et probables. Quand il s’agit de cas probables le diagnostic n’est pas certain (c’est une lapalissade), et on a vu que parmi les syndromes grippaux la grippe est minoritaire, même en pleine épidémie. La classification comme cas de grippe se fonde sur l’appréciation des médecins hospitaliers. Ceux-ci ont subi une pression médiatique et hiérarchique considérable et avaient probablement tendance à surestimer les cas de grippe parmi les syndromes grippaux.
Le deuxième est un autre biais de comportement des médecins. Dès lors qu’il s’agit d’une évaluation des facteurs de risque d’après une étude non randomisée l’on s’expose à ce type de biais. Dans nos sociétés occidentales les femmes enceintes et les nourrissons sont particulièrement protégés. Les médecins auront donc tendance à les hospitaliser plus facilement. Et il a pu y avoir, de manière générale, un biais de surhospitalisation des cas de grippe, comme l’a confirmé la baisse brutale de la proportion des cas admis en réanimation lors de la saison épidémique 2010/2011, de 14,0 pour 100 000 alors qu’elle était de 21,7 pour 100 000 pendant la saison 2009/2010. Notons au passage qu’il s’agit du nombre d’hospitalisations en réanimation par rapport au nombre de cas et non par rapport à la population générale.
Le troisième est qu’il s’agit d’une évaluation sur la base du risque relatif c'est-à-dire de l’augmentation supposée du risque pour la femme enceinte. Or, cela n’est vraiment pas pertinent pour apprécier le risque absolu, c'est-à-dire le risque réel pour une femme enceinte d’être hospitalisée en réanimation en cas de grippe. Si on estime approximativement le nombre de femmes enceinte au moment de l’épidémie de grippe à un million, le risque d’admission en soins intensifs pour une femme enceinte dans la population générale serait de 6,6 pour 100 000.
Le quatrième est que les supposés facteurs de risque sont pris de manière isolée. Ce que rien ne justifie car si les femmes enceinte hospitalisées présentent, pour une proportion importante d’entre elles, au moins un autre facteur de risque, il faut en conclure qu’elles ne sont pas forcément représentatives de la population des femmes enceinte dans leur ensemble. Donc qu’on ne peut pas tirer des conclusions, à partir de cette population, pour la vaccination de l’ensemble des femmes enceinte.
La décision de recommander la vaccination de toutes les femmes enceinte ne repose donc sur rien de tangible, néglige totalement les rapports bénéfice/risque et coût/bénéfice de la vaccination.
On peut tenir le même raisonnement pour les asthmatiques.
Pour ceux-ci, se pose aussi la question des bénéfices de la vaccination. Deux études sérieuses sont en faveur d’une aggravation de l’asthme chez les enfants asthmatiques vaccinés de manière itérative (ICI et LA). Cette dernière étude montre que la fréquence des visites chez le médecin est presque trois fois plus grande pour les enfants asthmatiques vaccinés et qu’ils se rendent aux urgences deux fois plus souvent.
La gravité de la pandémie.
De même l’INVS évoque 312 décès dus à la grippe, mais seulement 280 (84%) étaient confirmés par la biologie. De 7,7 à 14,7 millions de personnes auraient été infectées par le virus de la grippe A H1N1 pour l’INVS en tenant compte des personnes qui n’ont pas eu recours aux soins et des nombreuses formes inapparentes, c'est-à-dire sans aucun symptôme. Notons au passage que la fréquence des formes inapparentes est bien le propre des maladies bénignes.
En février 2011, l’agence suédoise de surveillance sanitaire, confirme que le vaccin Pandemrix augmente le risque de narcolepsie chez les enfants et adolescents. L’étude suédoise montrait une augmentation très importante, d’un facteur 11 pour le risque relatif, de formes particulièrement graves de narcolepsie dans les trois mois suivant la vaccination (LA). L’agence européenne du médicament décide donc de le contre-indiquer chez les enfants et adolescents de moins de 20 ans (ICI). Le vaccin Pandemrix n’est plus commercialisé en France mais il n’est pas exclu qu’un autre vaccin contenant le même adjuvant soit introduit chez les adultes de moins de 65 ans.
Malgré tous ces impairs et ces approximations l’INVS persiste dans une démarche d’autojustification. Pour cet organisme, la sévérité de la grippe serait attestée par le nombre d’hospitalisations élevé. Comme nous l’avons vu, ce n’est pas un argument recevable dans le contexte d’affolement institutionnel et médiatique qui prévalait au moment de la pandémie. En l’absence de confirmation biologique les chiffres d’hospitalisation n’ont aucune valeur pour l’évaluation de la sévérité de l’épidémie de grippe.
Pour conclure
Il est donc probable que cette immense gabegie qu’a été le plan de lutte contre la pandémie n’ait été contrebalancée par aucun bénéfice et que les millions de personnes vaccinées par le Pandemrix en France en aient retiré plus d’inconvénients que d’avantages en raison à la fois de la vaccination tardive, puisque celle-ci a eu lieu dans la majorité des cas après le pic pandémique, et de la faible efficience du vaccin sur les complications de la grippe chez les individus à risque.
Loin de se remettre en question les organismes de veille sanitaire et le gouvernement s’interrogent sans fin sur les raisons du défaut d’adhésion de la population à la campagne de vaccination. Il se serait agi en fait d’une répétition générale en vue de la prochaine grande crise sanitaire orchestrée par les services marketing des laboratoires pharmaceutiques de plus en plus impliqués dans la détermination des priorités au sein de l’OMS.
Alors que la grippe reste une maladie bénigne, que le virus de la grippe est un virus parmi tant d’autres, et qu’il n’est pas responsable de la majorité des syndromes grippaux, le HCSP persiste à élargir les indications de vaccination contre la grippe en dépit du bon sens, en tirant des conclusions extrapolées à partir d’arguments pour le moins peu convaincants.
Des études sérieuses suggèrent, de manière cohérente, que la vaccination généralisée et itérative contre la grippe, en particulier la vaccination des enfants, pourrait générer une augmentation des cas de grippe et de leur gravité.
CMT
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