FDA + PRASUGREL POUR ELIMINER CLOPIDOGREL - PLAVIX

Quand vous verrez prasugrel sur des ordonnances, vous vous rappellerez les faits suivants :

Depuis quelques mois la presse scientifique est bombardée d’articles, de commentaires et d’analyses économiques laissant penser que le prasugrel est une « meilleure » molécule que le clopidogrel. C’est ce qu’on appelle le pré-marketing mené au niveau des leaders d’opinion et des experts en général. Une fois que ces leaders sont « convaincus » ils deviennent les avocats de la molécule et sont montrés, exhibés, payés dans les congrès internationaux pour être des supers délégués médicaux. Ils ne reviennent jamais en arrière même si, ensuite, des articles viennent contredire ce qu’ils avaient affirmé auparavant : les experts ne se trompent pas et auraient trop peur que les firmes se mettent à révéler les avantages qu’ils ont reçus dans leur période promotionnelle.

Nous savons tous ici combien le clopidogrel est actuellement trop largement utilisé hors de ses indications officielles et utilisé trop longtemps dans certaines de ces indications au vu des résultats des essais cliniques disponibles. Lui aussi, dans le processus de supplantation de l’aspirine, a été livré aux marketeurs et a eu droit à des super experts. Ce n’est donc pas une défense de notre française molécule que vous lirez ici mais un constat que l’histoire est en train de bégayer.

La campagne marketing pro prasugrel est un grand classique du genre et vise le remplacement de la molécule précédente par une molécule plus « moderne » dont on se rendra compte ensuite qu’elle n’apportait pas des avantages décisifs et qu’elle procurait plus d’effets indésirables que la précédente.

Le point de vue actuel, tel qu’il est rapporté par des sources « sérieuses », une sorte de Plus Petit Dénominateur Commun du marketing académique, se résume à ceci : le prasugrel procure une meilleure protection contre les événements cardio-vasculaires que le clopidogrel au prix d’un risque de saignement plus important.

Eh bien, qui l’eût cru ?, c’est exactement la position adoptée récemment (le 3 février 2009) par le Food and Drug Administation advisory panel (unanimité : neuf voix contre une).

Ce vote à la soviétique ou à la tunisienne ne fait quand même pas l’unanimité.

Comme par hasard, un expert en physiologie cardiovasculaire, le docteur Sanjay Kaul de Los Angeles, qui avait dans le passé exprimé des critiques sur la molécule, a été écarté au dernier moment de la réunion.

Un expert non membre du panel commente ainsi : « Si vous éliminez quelqu’un qui était sur le point de critiquer et que vous manœuvrez en ce sens, il n’est pas anormal que le vote soit unanime. » Un autre expert, membre du panel, ajoute : « J’ai eu l’impression d’assister à un pique-nique familial et que la décision avait été prise auparavant. »

Il semblerait que Kaul ait été exclu la nuit précédant la réunion pour « biais intellectuels », en réalité la publication de 5 abstracts lors d’une réunion de l’American Heart Association qui s’était tenue à la fin de l’an passé. Le président de la section Nouvelles Molécules de la FDA, le docteur John Jenkins, prétend avoir été mis au courant de la teneur de ces 5 abstracts (1,2,3,4,5) quelques jours auparavant et que, lisez bien, « Bien que ces abstracts soient indépendants de tout soutien financier, ils présentaient des biais intellectuels. » ! Et Jenkins d’ajouter : « Nous voulons que les membres du comité viennent à la réunion l’esprit libre et qu’ainsi ils puissent donner des avis sur les données. »

Diable !

Nous avons déjà décrit sur ce blog combien la FDA se préoccupait peu des conflits d’intérêt financiers lors de la réalisation d’essais cliniques mais, en revanche, et c’est tout à son honneur, elle met au jour des conflits d’intérêt intellectuels jusque là ignorés. Ce nouveau conflit signifierait-il que toute personne qui n’est pas d’accord avec le vote souhaité par la FDA est un biais intellectuel en puissance ?

Le problème avec le prasugrel est donc de savoir si son efficacité comme antiagrégant in vitro et in vivo est suffisamment importante pour faire "oublier" les saignements qu’il provoque.

Eh bien, justement, les abstracts du bon docteur Kaul, considèrent que l’essai pivot du prasugrel, TRITON-TIMI-38, ne montre pas des résultats cliniques aussi déterminants que l’analyse officielle ne le suggère et se fondent sur la survenue d’infarctus du myocarde non fatals qui ne sont pas l’élément essentiel des critères composites retenus comme critère principal. Il avait d’ailleurs déjà dit publiquement que les bénéfices cliniques ne semblaient pas contrebalancer les effets indésirables, c'est-à-dire le risque de saignement.

La FDA craignait-elle que Kaul ne soit disposé à fournir des données pertinentes concernant les abstracts et prêt à en parler ?

Quoi qu’il en soit, un certain nombre d’experts se sont prononcés favorablement par rapport à l’essai TRITON.

D’une part en considérant qu’il répondait à un certain nombre d’interrogations qui se faisaient jour quant aux limites du clopidogrel et d’autre part en indiquant que les données en faisaient un meilleur antiplaquettaire.

Cependant, d’autres experts (6) trouvent, comme Kaul, que les critères de diagnostic des infarctus intégrés dans l’essai ont été étendus et que c’est grâce à cela que les résultats ont été obtenus ; de façon symétrique, tous les saignements n’auraient pas été recensés ou, certains, auraient été minimisés, ce qui rend l’analyse efficacité / risque de l’étude initiale une plaisanterie.

Enfin, le risque cancérigène de la molécule a été évoqué… sans être prouvé ni écarté.

On le voit, la FDA a utilisé des méthodes peu orthodoxes pour éliminer un expert embarrassant et a pris outrageusement parti pour les firmes (Lilly – Daiichy – Sankyo) au nom de la "modernité".

A suivre.

Je me suis largement inspiré d'un article paru dans Heart wire. dont je ne cesserai de rappeler que cette revue internet dit ce qu'elle a à dire (elle est bien informée) et qu'elle est aussi sponsorisée. Je ne dirai pas qu'elle est totalement indépendante mais elle a le mérite d'annoncer la couleur et de ne pas se cacher derrière son petit doigt. Que les chasseurs de conflits d'intérêt se mettent en chasse !

Références

1. Kaul S, Diamond GA, and Shah PK. Abstract 988: Do high-risk characteristics (history of stroke or TIA, age >75 years, weight <60>Circulation 2008; 118:S638-S639.
2. Kaul S, Shah PK, and Diamond GA. Abstract 4014: Timing of benefit with prasugrel in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: reanalysis of TRITON-TIMI 38 results. Circulation 2008; 118:S818-S819.
3. Kaul S, Shah PK, and Diamond GA. Abstract 4015: Validity of the combined efficacy plus safety composite endpoint (net clinical benefit) in TRITON-TIMI 38. Circulation 2008; 118:S819.
4. Kaul S, Shah PK, and Diamond GA. Abstract 4016: Does prasugrel provide a clinically important treatment benefit compared with clopidogrel? A Bayesian analysis of TRITON-TIMI 38. Circulation 2008; 118:S819.
5. Kaul S, Shah PK, and Diamond GA. Abstract 4587: Weighted composite endpoint analysis of TRITON-TIMI 38: Disconnect between analytical equivalence and clinical importance. Circulation 2008; 118:S916.
6. Serebruany V. Prasugrel versus clopidogrel [letter]. N Engl J Med 2008; 358:1298; author reply 1299-301.